Inhibitorul ECA

Acest articol sau secțiune pe tema drogurilor lipsește sau lipsește de note specifice și referințe bibliografice . Deși există o bibliografie și / sau link - uri externe , nu există nici o contextualizare a surselor cu note de subsol sau alte referințe precise care indică prompt originea informațiilor. Puteți îmbunătăți această intrare citând mai precis sursele .

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Captopril, prototipul tuturor inhibitorilor ECA.

Inhibitorii ECA sunt medicamente utilizate în special în tratamentul hipertensiunii arteriale , a infarctului post-miocardic și a insuficienței cardiace cronice. Aceste medicamente sunt inhibitori aienzimei de conversie a angiotensinei (ECA, adicăenzima de conversie a angiotensinei), care face parte dintr-o cascadă reglatoare a tensiunii arteriale ( sistemul renină-angiotensină ). Compușii inhibitori ai ECA au fost prezentați mai întâi în veninul de șarpe. Sunt recunoscuți pentru că se termină cu sufixul -pril .

Cele mai importante utilizate în terapie sunt captopril , enalapril , lisinopril , perindopril și ramipril . De asemenea, datorită marii lor semnificații terapeutice, aceste medicamente sunt printre cele mai bine vândute vreodată.

Chimie

Structura inhibitorilor ECA, cum ar fi captoprilul, enalaprilul și derivații acestora, este legată de cea a peptidei izolate din veninul șarpelui brazilian Bothrops jararaca (lance de fier), BPP _5a (P eptidă "" p otenziante B radichinină ;). Secvența tripeptidică prezentă în BPP _5a și compusă din cei trei aminoacizi triptofan - alanină - prolină a fost recunoscută ca o componentă activă.

Deoarece BPP _5a și tripeptida sunt descompuse foarte repede în organism, au fost aduse numeroase modificări moleculei pentru a-i prelungi durata de acțiune. În acest scop, secvența triptofan-alanină-prolină a fost înlocuită cu secvența similară, dar mai stabilă, de fenilalanină -alanină-prolină. Adăugarea unei structuri similare cu cea a acidului succinic sau a acidului glutaric a asigurat o stabilitate suplimentară, consolidând efectul inhibitor asupra enzimei de conversie a angiotensinei.

Inhibitorii ECA sunt împărțiți în funcție de structura chimică în:

• care conține o grupare sulfhidril (captopril, zenofenopril, alcepril, pivalopril)
• care conține o grupare carboxil (enalapril, lisinopril, chinapril, ramipril, perindopril)
• care conține o grupare fosfinică (fosinopril).

Diferențele dintre aceste categorii constau în potență, modul de inhibare, farmacocinetică, indiferent dacă sunt sau nu pro-medicamente. Cu excepția captoprilului și lisinoprilului, toți inhibitorii ECA utilizați în terapie sunt promedicamente și se activează numai în corp. În cazul enalaprilului, aceasta se produce prin scindarea grupării etil de către esterază , din care derivă forma activă, enalaprilat, cu o grupare carboxil liberă.

Acestea sunt în mare parte eliminate de rinichi, prin urmare nu sunt foarte sensibile la bolile hepatice. Efectele acestor medicamente depind de cantitatea de angiotensină circulantă și de renină în amonte. Prin urmare, la pacienții cu niveluri ridicate de renină (sărăcit cu sodiu sau cu insuficiență cardiacă) este necesar să începeți terapia cu doze mici de medicament pentru a evita efectele excesive sau dăunătoare.

Istorie

Prima piatră pentru dezvoltarea inhibitorilor ECA a fost pusă în 1956 de Leonard T. Skeggs , cu explicația funcției enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). La început, semnificația acestei enzime pentru reglarea tensiunii arteriale a fost subestimată.

La 14 ani de la descoperirea enzimei de conversie a angiotensinei ( 1970 ), farmacologul Sergio H. Ferreira a constatat că veninul de șarpe Bothrops jararaca ( suliță de fier ) a cauzat inhibarea acestei enzime in vitro. Cu pentapeptida conținută în acest venin de șarpe , BPP _5a , una dintre componentele active a fost imediat izolată.

Deoarece BPP _5a din organism este foarte instabilă, căutarea unui inhibitor mai puternic și mai stabil al enzimei a început aproape în același timp. Un prim succes a avut loc în 1971 , odată cu descoperirea efectului inhibitor al ECA al teprotidei nonapeptidice. Cu toate acestea, dezvoltarea clinică ulterioară a teprotidei a fost abandonată doi ani mai târziu, din cauza lipsei de interes comercial din partea producătorilor.

În mod similar, la începutul anilor 1970, a fost posibil să se clarifice structura activă a peptidelor inhibitoare ACE BPP _5a și teprotidă. Pe baza acestor constatări, s-au dezvoltat noi inhibitori ai ECA non-peptidici. În 1974 , inhibitorul ECA captopril a fost descris pentru prima dată, ca parte a unei cercetări importante a ingredientelor active ( screening ) de către compania farmaceutică Squibb . În 1981 , captoprilul a fost introdus în terapie ca primul inhibitor al ECA. Doi ani mai târziu, enalaprilul, al doilea inhibitor al ECA, a fost introdus pe piață.

Datorită marelui succes terapeutic și economic al medicamentelor captopril și enalapril, a fost dezvoltată o a doua generație de inhibitori ai ECA, disponibili comercial de la începutul anilor 1990 (de exemplu, lisinopril și ramipril).

Semnificație economică

În Germania, aproximativ 20% din populație și aproximativ una din două persoane cu vârsta peste 55 de ani iau medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Aproximativ 35% dintre pacienții hipertensivi sunt tratați cu un inhibitor al ECA în monoterapie și aproximativ 55% , în combinație cu un alt medicament antihipertensiv.

În SUA, în 2001, au fost prescrise 114 milioane de pachete de inhibitori ai ECA. Aceasta corespunde o cifră de afaceri totală de aproximativ US $ de 4,3 miliarde de euro. Cel mai mare procent se datorează vânzării inhibitorului ECA lisinopril (47%), urmat de enalapril (17%), captopril și ramipril (ambii 9%). Pe piața germană, caracterizată prin medicamente generice , domină medicamentul enalapril.

Farmacologie

Domenii de aplicare

Inhibitorii ECA sunt utilizați în principal în tratamentul hipertensiunii arteriale. Pentru această indicație, inhibitorii ECA sunt considerați medicamente de primă alegere, administrate singure (monoterapie) sau împreună cu alte antihipertensive (terapie combinată, în special cu diuretice sau blocante ale canalelor de calciu ). În schimb, în ​​formele de hipertensiune arterială care însoțesc scăderea nivelului de renină în plasma sanguină (de exemplu , sindromul Conn ), inhibitorii ECA prezintă un efect insuficient.

Mai mult, inhibitorii ECA s-au dovedit, în numeroase studii clinice importante, că prelungesc viața pacientului chiar și în cazul insuficienței cardiace cronice. Acest lucru se datorează probabil reducerii postîncărcării și scăderii tensiunii parietale a mușchiului cardiac datorită reducerii angiotensinei II .

Inhibitorii ECA sunt utilizați și după un infarct miocardic .

O altă indicație a inhibitorilor ECA este nefropatia diabetică . În prezent, numai captoprilul are aprobare pentru această indicație.

La subiecții cu piele neagră, toți inhibitorii ECA sunt decisiv mai puțin eficienți în controlul tensiunii arteriale decât acțiunea exercitată la caucazieni. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că inhibitorii ECA sunt mai susceptibili de a provoca angioedem la astfel de pacienți.

Aspecte ale terapiei intensive

În terapie intensivă, s-a demonstrat că pacienții care sunt tratați cu inhibitori ai ECA înainte de internarea în unitatea de terapie intensivă necesită adesea un consum mai mare de catecolamine pentru a stabiliza presiunea arterială medie. Motivul ar fi lipsa vasopresinei , datorită terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA.

Prin intermediul terapiei de substituție cu vasopresină, în special la pacienții care se confruntă cu o dilemă în ceea ce privește catecolaminele, necesitățile de catecolamină pot fi adesea reduse rapid (dacă nu există alte motive care justifică tensiunea arterială scăzută) și ulterior întrerupeți treptat vasopresina în decurs de 12 - 24 de ore.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al inhibitorilor ECA se bazează pe inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei. În organism, această enzimă are două sarcini principale. Pe de o parte, este responsabil pentru sinteza octapeptidei (peptide compuse din 8 aminoacizi ) angiotensina II, care este un vasoconstrictor , pornind de la precursorul său inactiv, decapeptida (10 aminoacizi | aminoacizi) angiotensina I , prin divizarea celor doi aminoacizi terminali C; pe de altă parte, catalizează degradarea bradichininei mediator în produse inactive.

Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei duce la o scădere a concentrației angiotensinei II la receptorii angiotensinei (AT ₁ și AT ₂ ). Acesta este în primul rând rezultatul unei scăderi a tonusului vaselor de sânge și a scăderii tensiunii arteriale. Mai mult, reducerea nivelurilor de angiotensină II duce la o scădere a eliberării de aldosteron din cortexul suprarenal și astfel afectează echilibrul apei (vezi și sistemul renină-angiotensină-aldosteron ). La nivel celular, se poate observa o regresie a efectelor mitogene , mediată de angiotensina II, asupra fibroblastelor și miocitelor inimii, care mai ales după un infarct miocardic duc la modificări nefavorabile ( remodelare ).

În bolile renale, cum ar fi nefropatia diabetică , inhibitorii ECA duc la eliminarea scăzută a proteinelor ( proteinurie ) și previn, cel puțin parțial, progresia bolii (nefroprotecție). Acest efect important din punct de vedere clinic se datorează acțiunii vasodilatatoare mai mari a inhibitorilor ECA asupra arteriolei eferente a glomerulului comparativ cu arteriola aferentă, cu o reducere consecventă a presiunii intraglomerulare. Acest lucru reduce pierderea de proteine ​​din rinichi și încetinește progresia bolii.

Inhibarea degradării bradikininei duce, dimpotrivă, la acumularea acesteia și la efectele secundare conexe.

Prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), inhibitorii ECA duc la două efecte principale, independente. Pe de o parte, acestea conduc la reducerea producției de angiotensină II de către angiotensina I; pe de altă parte, acestea inhibă și degradarea bradikininei, provocând acumularea acesteia.

Efecte în hipertensiune

Efectele hipertensiunii sunt toate legate de:

• producție redusă de angiotensină II;
• activitate redusă a receptorilor angiotensinei I;
• reducerea rezistenței periferice, a presiunii arteriale medii, diastolice și sistolice.

Prin urmare, dacă este necesar să reduceți tensiunea arterială cu 5-7 mmHg, este posibil să continuați cu dieta și activitatea fizică pentru a atinge obiectivul; dacă în loc de 10 mmHg va fi necesar să adăugați un ACEi.

Efectele reducerii nu vor apărea imediat, ci întârziate. Faptul că acest lucru se întâmplă încet vă permite să aveți reflexe baroreceptoare și cardiovasculare care nu sunt compromise, deci nu veți avea răspunsuri compensatorii simpatice puternice sau modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale concentrației de adrenalină.

Există o cooperare între diuretice și inhibitori ai ECA, deoarece dacă diureticul epuizează sodiul, iar epuizarea sodiului potențează pierderea reninei, inhibitorii ECA asociați diureticului au un efect sinergic specific pentru hipertensiune.

Efecte în insuficiența cardiacă

ACEi:

• reduc postîncărcarea și stresul peretelui
• măriți raza de acțiune
• ei întind arterele
• reduce frecvența
• reduce rezistența renală
• au efect diuretic
• reduc volumul de lichide și veno-dilatația
• reduce dilatarea ventriculară
• reduce presiunea pulmonară
• îmbunătățiți răspunsul la exerciții
• reduce hipertonia simpatică.

Toate acestea se pot traduce în continuare într-o reducere a evenimentelor de infarct miocardic, accident vascular cerebral și deces consecutiv, la pacienții cu diabet zaharat, boli cardiovasculare etc.

Efecte în diabetul de tip 1

În cazurile de diabet, ACEi:

• previn și încetinesc nefropatia
• încetinesc retinopatia diabetică

Efecte în sclerodermie

Efectele în cazul sclerodermiei se manifestă prin încetinirea problemelor tipice ale acestei patologii autoimune asupra filtrării glomerulare.

Mecanismul molecular de acțiune

De asemenea, a fost posibil să se elucideze mecanismul molecular de acțiune al inhibitorilor ECA. Aceasta se bazează pe similaritatea inhibitorilor ECA la un capăt al lanțului peptidic de angiotensină I. În consecință, inhibitorii ECA sunt schimbați de enzima de conversie a angiotensinei cu substratul său fiziologic angiotensina I. Dar, spre deosebire de substratul fiziologic, inhibitorii ECA nu sunt transformați de enzimă și o blochează.

Farmacocinetica

În ceea ce privește farmacocinetica , inhibitorii ECA diferă între ei pe baza diferențelor lor chimice. Majoritatea inhibitorilor ECA disponibili în prezent sunt promedicamente . Aceasta înseamnă că, după o absorbție ) de 20% (ramipril) până la 100%, acestea trebuie activate în organism de către enzime (vezi Chimie). Numai captoprilul și lisinoprilul nu au nevoie de această etapă de activare. Nivelurile plasmatice maxime ale formelor active sunt atinse după 1 - 8 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică variază de la 2 (captopril) la 40 de ore ( spirapril ). Durata acțiunii variază, de asemenea, în consecință (8 - 48 de ore). Toți inhibitorii ECA sunt eliminați în principal prin rinichi . În plus, fosinoprilul , moexiprilul și spiraprilul prezintă o excreție biliară substanțială (eliminarea prin vezica biliară ).

Efecte secundare

Cele mai multe efecte secundare ale inhibitorilor ECA sunt legate de degradarea întârziată și acumularea bradichininei de către inhibitorii ECA. Dintre acestea fac parte din reacțiile cutanate, cum ar fi, de exemplu, erupții cutanate (0,1 - 1%) și urticaria (0,01 - 0,1%). Cu toate acestea, reacțiile alergice severe ale pielii sunt rareori observate (<0,01%). Efectul secundar considerat tipic inhibitorilor ECA, apariția edemului angioneurotic, este de asemenea rar observat (0,01 - 0,1%).

Majoritatea efectelor secundare care afectează căile respiratorii pot fi, de asemenea, legate de o acumulare de bradikinină. Acestea includ tuse uscată, răgușeală și dureri în gât (0,1 - 1%). Deși rareori, pot apărea atacuri de astm și dispnee. (0,01 - 0,1%).

Indiferent de bradikinină, în timpul terapiei cu inhibitori ai ECA poate apărea o scădere prea accentuată a tensiunii arteriale. Ca urmare, amețeli, cefalee și confuzie pot fi observate ocazional (0,1 - 1%). În cazuri izolate, au fost raportate episoade cardiovasculare severe, cum ar fi angina pectorală , infarctul miocardic și sincopa .

Ca o consecință a acțiunii asupra echilibrului apă-electrolit, ocazional pot fi observate tulburări funcționale ale rinichiului (0,1 - 1%). Cu toate acestea, proteinuria (eliminarea proteinelor în urină) a fost observată doar rar (0,01 - 0,1%). Cu acțiunea asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care duce la o reducere a eliminării aldosteronului, este posibil să se explice un alt efect nedorit al inhibitorilor ECA: aldosteronul îmbunătățește reabsorbția de sodiu și apă în rinichi, în timp ce promovează eliminarea potasiului. În prezența unei concentrații scăzute de aldosteron, apare efectul opus: eliminarea crescută a sodiului și a apei prin rinichi, în timp ce potasiul se acumulează în organism. Ca urmare, poate apărea hiperkaliemie , deosebit de periculoasă pentru inimă. Rareori apare și hiponatremie .

Deoarece inhibitorii ECA pot provoca în timpul sarcinii , printre altele, tulburări de dezvoltare și de formare osoasă a copilului nenăscut, însoțite de o mortalitate crescută, inhibitorii ECA nu trebuie luați în această perioadă și trebuie înlocuiți cu alte măsuri terapeutice adecvate.

Interacțiuni

Inhibitorii ECA potențează efectele secundare care modifică imaginea sanguină a acestor medicamente imunosupresoare ( imunsoppressivi , citostatice și glucocorticoizi ). Inhibitorii ECA potențează, de asemenea, efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor orale și insulinei .

Ca o consecință a acțiunii asupra echilibrului hidro-electrolitic, eliminarea litiului poate fi încetinită. O potențare a creșterii nivelurilor de potasiu poate fi observată și în utilizarea combinată a diureticelor care economisesc potasiul .

În combinație cu alte medicamente antihipertensive, trebuie luată în considerare o reducere mai mare a tensiunii arteriale. Efectele sinergice, utilizate și în terapie, apar mai ales cu diuretice și inhibitori ai canalelor de calciu. În cazuri izolate, s-a observat o scădere a efectului antihipertensiv al inhibitorilor ECA după o dietă bogată în sare .

Avantajele inhibitorilor ECA

Avantajele utilizării ACEi față de alte medicamente sunt că:

• comparativ cu alte medicamente vasodilatatoare nu au activitate simpatolitică
• în comparație cu diureticele, acestea nu interferează cu nivelurile de potasiu, acid uric, glucoză, lipide
• comparativ cu beta-blocantele nu există letargie, slăbiciune, disfuncție sexuală.

Medicamente

Acest articol sau secțiune despre farmacologie are o perspectivă geografic limitată . Ajutați la extinderea acestuia sau propuneți modificări în discuție . Dacă articolul este temeinic, ia în considerare dacă este preferabil să îl faci un articol secundar, în funcție de unul mai general.

În prezent (februarie 2014), următorii inhibitori ai ECA sunt aprobați ca medicamente în Italia (ingredientul activ este indicat cu majuscule, denumirile comerciale aferente cu litere mici):

• Benazepril : Cibacen, comprimat Zinadril 5-10 mg; Comprimat Tenkuoren 10 mg; Benazepril (generic) comprimat 5-10 mg

• Captopril : Capoten cpr 25 mg; Captopril (generic) cpr 25-50 mg

• Cilazapril : Inibace, Initiss cpr 5 mg

• Delapril ; Delaket 15-30 comprimate 15-30 mg

• Enalapril : Converten, Enapren, Lanex, Naprilene, Silverit cpr 5-20 mg; Enalapril (generic) comprimat 5–20 mg

• Fosinopril : Fosipres cpr 10-20 mg; Eliten, Tensogard cpr 20 mg; Fosinopril (generic) cpr 20 mg

• Lisinopril : Nosilix cpr 5 mg; Alapril, Prinivil, Listen, Zestril cpr 5-20 mg; Lisinopril (generic) comprimat 5-20 mg

• Moexipril : Femipres cpr 15 mg

• Perindopril : Prenessa cpr 4-8 mg; Coversyl, comprimat Procaptan 5-10 mg; Perindopril (generic) cpr 4-8 mg

• Quinapril : Accuprin, Acequin, Quinazil cpr 5–20 mg; Comprimat de quinapril (generic) 5-20 mg

• Ramipril : Eclipse, Herzatec, Norapril, Quark, Triatec, Unipril cpr 2,5-5-10 mg; Krupil comprimat 5-10 mg; Ramipril (generic) comprimat 2,5-5-10 mg

• Spirapril : Setrilan cpr 6 mg

• Trandolapril : Gopten cpr 0,5-2 mg; Trandolapril (generic) cpr 2 mg

• Zofenopril : Bifril, Zantipres, Zopranol cpr 7,5-30 mg; Zofenopril (generic) cpr 30 mg

Alternative

Noile substanțe din grupul antagonist AT1 nu mai inhibă enzima de conversie a angiotensinei, ci acționează antagonic asupra subtipului 1 al receptorului angiotensinei II, astfel încât efectele secundare să apară cât mai rar posibil. Cu toate acestea, AT ₁ antagoniști sunt în prezent mult mai scumpe decât inhibitori ai enzimei de conversie și până în prezent nu au fost în măsură să le înlocuiască. Cea mai bună tolerabilitate este că acestea nu afectează sistemul bradikinină .

Un alt loc nou de atac este inhibarea reninei , o enzimă produsă în rinichi , responsabilă pentru sinteza angiotensinei I. Aliskiren este un inhibitor selectiv al acestei enzime și a fost introdus recent pe piață și în Italia.

Bibliografie

• L. Annunziato, Tratat de farmacologie , Napoli, Idelson Gnocchi, 2016, ISBN 9788879476263 .
• DW. Cushman, MA. Ondetti, Istoria proiectării captoprilului și a inhibitorilor înrudiți ai enzimei de conversie a angiotensinei. , în Hipertensiune , vol. 17, n. 4, apr 1991, pp. 589-92, PMID 2013486 .
• SH Ferreira, LJ Greene, Alabastru VA, YS Bakhle, JR Vane, Activitatea diferitelor fracțiuni ale factorului potențiator al bradichininei împotriva enzimei de conversie a angiotensinei I , în natură , vol. 225, nr. 5230, 1970, pp. 379-380, DOI : 10.1038 / 225379a0 . Adus pe 21 decembrie 2012 .
• ( IT ) Claudio Borghi, Francesco Rossi, Position Paper SIF-SIIA - Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron și medicamente care inhibă acest sistem în bolile cardiovasculare: complexitate și criticitate ( PDF ), în Hipertensiune și prevenție cardiovasculară , vol. 22, n. 2, 2015, pp. 43-71. Adus pe 21 iulie 2019 .

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre inhibitori ai ECA

linkuri externe

• ( EN ) inhibitor ACE , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Portale Chimica

Portale Medicina