Chinolonele

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Acid nalidixic
Structura tuturor antibioticelor chinolonice; reziduul R este de obicei o piperazină . Dacă inelul fenolic conține un atom de fluor (în roșu), molecula se numește fluorochinolonă
Ciprofloxacină
Levofloxacină
Findfloxacin

Chinolonele sunt medicamente sintetice de uz local și sistemic introduse în uz clinic de la sfârșitul anilor 1950 . Un grup de cercetare, în timpul sintezei de clorochină , a izolat un compus chinolonic, având proprietăți antibacteriene. În utilizarea obișnuită sunt antibiotice definite, dar, strict vorbind, nu ar putea fi incluse în această clasă deoarece nu sunt molecule de origine naturală ci doar de sinteză, prin urmare pot fi definite ca agenți chimioterapeutici.

Majoritatea chinolonelor utilizate în prezent în medicină aparțin unui subgrup numit fluorochinolone , care se distinge prin prezența unei substituții pe inelul chinolinic la carbonul din poziția 6 cu un atom de fluor .

În funcție de spectrul lor de acțiune și locul lor de acțiune, acestea sunt împărțite în apartenență la:

  • Generația I: activă împotriva bacteriilor Gram negative care nu sunt deosebit de rezistente, utilizată exclusiv pentru infecțiile tractului urinar.
  • Generația II: activă împotriva bacteriilor Gram negative, chiar rezistente precum Pseudomonas aeruginosa , utilizată mai ales în infecțiile tractului urinar, dar, în unele cazuri, și în cazul infecțiilor sistemice; fluorochinolonele aparțin acestei generații.
  • Generația a III-a: activă și împotriva mai multor bacterii Gram pozitive, utilizată în principal împotriva infecțiilor sistemice.
  • Ultima generație: activă împotriva Gram negativ; activitate mai bună împotriva Gram pozitiv; nu inhibă CYP1A2.

Proprietăți acid-bazice

Proprietățile acid-bazice influențează semnificativ acțiunea chinolonelor, utilizarea lor sistemică sau locală și farmacocinetica lor (volumul de distribuție, biodisponibilitatea, timpul de înjumătățire).

Să luăm de exemplu acidul nalidixic, în imaginea de mai sus: singura grupă ionizabilă este grupa carboxilică -COOH, care are proprietăți acide. Acest grup, la pH-ul sângelui, va fi în formă deprotonată, deci în forma anionică COO-. De regulă, anionii și cationii au o tendință foarte scăzută de a trece membranele celulare, deoarece au un anumit grad de hidrofilitate. Prin urmare, având în vedere această proprietate, acidul nalidixic este utilizat ca dezinfectant cu acțiune locală.

Un alt exemplu este ciprofloxacina: are întotdeauna grupa acidă -COOH dar are și o grupare amino pe inelul lateral, cu proprietăți bazice. La pH fiziologic ambele grupuri vor fi ionizate și, prin urmare, nu va exista o sarcină predominantă peste cealaltă: este deci o zwitterion și poate pătrunde membranele celulare fără nicio problemă și este bine absorbită. Din acest motiv, chinolonele din a doua generație au o acțiune sistemică largă și caracteristici farmacocinetice excelente.

Prin urmare, în general, proprietățile acid-bazice trebuie luate în considerare pentru a determina cantitatea de medicament care își desfășoară acțiunea terapeutică, de asemenea, deoarece influențează gradul de hidrofilitate și lipofilicitate.

Mecanism de acțiune

Chinolonele sunt bactericide , adică ucid bacteria asupra căreia acționează (deci nu sunt bacteriostatice ).

Toți compușii chinolonici inhibă acțiunea a două enzime aparținând clasei topoizomerazei, și anume enzima girază și topoizomeraza IV; ambii sunt implicați în izomerizarea spațială a alfa-helix ( ADN-girază ) și în menținerea separării dintre catena șablon și catena inertă în procesul de replicare bacteriană. ADN-giraza sau topoizomeraza IV taie firul de ADN dublu circular, rupându-l datorită unui atac nucleofil asupra hidroxilului tirozinic al punții diesterice, înfășurându-l într-o direcție stânga și apoi sudând firul.

În bacteriile Gram pozitive, acesta interacționează în mod specific cu topoizomeraza IV, care separă cele două fire de ADN în faza de replicare.

Aceste enzime sunt prezente atât în celulele bacteriene, cât și în cele ale tuturor mamiferelor. Gradul scăzut de toxicitate al acestor molecule derivă din faptul că acestea din urmă au o afinitate mult mai mare pentru topoizomerazele bacteriene decât topoizomerazele umane, deci în esență vor acționa numai asupra celulelor bacteriene și nu asupra celor umane.

Datorită mecanismului lor de acțiune, fluorochinolonele sunt utile în tratamentul bolilor cauzate de Gram +, Gram-, Chlamidye, Ricketsie și unele Micoplasme (cu excepția M. bovis și M. hyopneumoniae). Este util în tratamentul bolilor zoonotice, cum ar fi bruceloză.

Fluorochinolonele nu trebuie utilizate la copiii cu vârsta sub 12 ani, nici la câinii mici, nici la pisicile cu vârsta sub 8 luni și nici la câinii mari sub 13-14 luni; acest lucru se datorează faptului că moleculele menționate anterior au o toxicitate considerabilă față de cartilajul de creștere (diafizar și epifizar), provocând osificare prematură. În medicina veterinară, utilizarea acestor molecule la animale prea tinere poate duce la sacrificarea animalului. Este recomandabil să se evite administrarea în același timp cu teofilina sau alte medicamente utile în procesele infecțioase pe scară largă.

Chinolonele sunt inhibitori ai unei hemoproteine ​​numite CYP1A2 și, prin urmare, încetinesc metabolizarea moleculelor sau medicamentelor care sunt substraturi ale acestui citocrom.

Aceste tipuri de antibiotice formează săruri slab solubile cu ioni de magneziu , fier , calciu , zinc și aluminiu . Aportul de săruri al acestor metale scade biodisponibilitatea orală a antibioticului în sine. Produsele lactate, suplimentele pe bază de săruri de magneziu și, în special, antiacidele pe bază de aluminiu și magneziu trebuie, prin urmare, evitate în timpul perioadei de tratament. Dacă administrarea de antiacide se află sub supraveghere medicală, doza de antiacid trebuie administrată cu cel puțin 3-4 ore înainte de utilizarea antibioticului.

Produse derivate din prima generație

Părintele este acidul nalidixic , aparținând generației I: utilizat numai împotriva infecțiilor urinare cu o anumită origine bacteriană Gram negativă; are acțiune antipiretică comparabilă cu acidul acetilsalicilic . Posologia prevede o administrare inițială de 4 g pe zi, în doze divizate timp de două săptămâni, oral ; apoi 2g pe zi. Există, de asemenea, acid pipemidic și flumechin

Produse derivate din a doua generație

Datorită unui derivat piridopirimidinic al acidului nalidixic , adică acid pipemidic, chinolonele din generația II sunt active asupra bacteriilor din genul Pseudomonas. Acidul pipemidic este de fapt de aproximativ 10 ori mai puternic decât acidul nalidixic și necesită doze mult mai mici, cum ar fi 800 mg / zi.

Studiile ulterioare au condus la introducerea unui atom de fluor la carbonul 6, care conferă moleculei caracteristici importante:

  • rezistență metabolică: crește acțiunea împotriva infecțiilor sistemice și a excreției sub formă nemodificată în urină;
  • crește potența: scade doza;
  • lărgește spectrul de acțiune: chiar și împotriva foarte rezistente Gram negative bacterii .

Rareori apar reacții alergice și șocuri anafilactice ; în plus, ele nu induc rezistență la bacterii prin plasmide . Dintre moleculele care aparțin acestei clase, ciprofloxacina este cea mai activă, în timp ce ofloxacina are cea mai bună farmacocinetică .

Produse derivate de a treia generație

În acești derivați sintetici, pe lângă atomul de fluor din 6, adăugarea unui substituent heterociclic în poziția 7 îmbunătățește farmacocinetica și lărgește spectrul chiar la Gram pozitiv. De asemenea, a fost importantă substituirea atomului de azot 1 al grupării etil cu o grupare ciclopropil.

Fenomene de rezistență

Rezistența la chinolone se datorează în principal:

  1. mutații punctuale ale genei girazei;
  2. mutații în gene care codifică porinele, proteinele de membrană prin care chinolonele pătrund în bacteriile Gram negative;
  3. mutații care reduc lipopolizaharidele

Reactii adverse

Probleme neurologice

- Un studiu recent [1] a evidențiat posibila legătură cauzală între aportul sistemic de fluorochinolone și debutul neuropatiilor periferice , inclusiv sindromul Guillain-Barré , care este un sindrom neurologic de multe ori invalidant și, în unele cazuri, chiar letal. În special, studiul raportează că din 46.257 de rapoarte de evenimente adverse cauzate de aportul de fluorochinolone, au existat un total de 539 de cazuri de neuropatie periferică, cu o incidență de 9% pentru cazurile de sindrom Guillain-Barré.

Probleme musculo-scheletice

- Un studiu din 1997 [2] realizat la Universitatea din Viena raportează că fluorochinolonele ciprofloxacinei și ofloxacinei pot avea efecte nocive asupra cartilajului uman. Rezultatele experimentelor efectuate au arătat, in vitro, o condrotoxicitate asupra cartilajului uman (necroza condrocitelor verificată cu microscopul electronic).

- tendinită (inclusiv posibilitatea ruperii spontane a tendonului lui Ahile, chiar și luni după întreruperea tratamentului cu fluorochinolonă).

Alte reacții adverse

- tulburări gastrointestinale ; efecte psihostimulante rare (interferează cu transmiterea GABA și adenozinei ) cu posibile convulsii; Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă care duce la un risc crescut de aritmii.

În medicina veterinară, utilizarea fluorochinolonelor la animalele de fermă este reevaluată la nivel internațional din cauza dezvoltării considerabile a formelor de rezistență la om. [ fără sursă ]

Dizabilitate asociată cu fluorochinolonele (FQAD)

Acestea sunt un set de simptome care pot apărea chiar la ceva timp după întreruperea chinolonei sau fluorochinolonei și, de asemenea, pot persista la nesfârșit, rezultând în unele cazuri ireversibile. Acestea trebuie să dureze 30 de zile sau mai mult. [3]

Printre aceste simptome apar:

- Deteriorarea sistemului nervos central (convulsii, tremurături, modificări ale stării mentale, efecte psihiatrice, inclusiv psihoză, pseudotumor cerebral) par a fi cauzată de neurotoxicitatea fluorochinolonelor și de inhibarea receptorului GABA A și activarea receptorului NMDA

- Ruptura tendoanelor / tendinite (avertisment în cutie adăugat în 2008) [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [ 16] [17] [18] [19] [20]

-Neuropatia periferică (detectată în 2004, a adăugat posibilitatea ireversibilității în 2013) [21]

-Exacerbarea miasteniei gravis

- Prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor

-Fotoxicitate

Reacții de hipersensibilitate (inclusiv letale)

Prin urmare, sunt implicate sistemele:

-Musculoskeletal [4] [16] [22]

-Neuropsihiatric

-Sistemul nervos periferic [21]

-Simțurile

-Piele

-Cardiovascular

[3] [4] [21] [23] [24]

Au fost inițiate și procese. [25]

Notă

  1. ^ Ali AK. (2013), „Neuropatia periferică și riscurile sindromului Guillain-Barré asociate cu expunerea la fluorochinolone sistemice: o analiză de farmacovigilență”.
  2. ^ Menschik M., Neumuller J., Steiner CW, Erlacher L., Koller M., Ullrich R., Graninger W. și Graninger WB (1997), „Efectele Ciprofloxacinei și Ofloxacinei asupra cartilajului uman adulte in vitro” în agenții antimicrobieni și Chimioterapie , Societatea Americană de Microbiologie, pp. 2562-2565.
  3. ^ a b ( EN ) Centrul de evaluare și cercetare a medicamentelor, Comitetul consultativ pentru medicamente antimicrobiene (cunoscut anterior sub numele de Comitetul consultativ pentru medicamente antiinfecțioase) - Informații de informare pentru reuniunea comună din 5 noiembrie 2015 a Comitetului consultativ pentru medicamente antimicrobiene (AMDAC) și Comitetul consultativ pentru siguranța medicamentelor și gestionarea riscurilor (DSaRM) , la www.fda.gov . Adus la 13 mai 2016 .
  4. ^ a b c ( EN ) Center for Drug Evaluation and Research, Postmarket Drug Safety Information for Pacients and Providers - Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobian Drugs [ciprofloxacin (comercializat sub formă de Cipro și generic ciprofloxacin), ciprofloxacin cu eliberare extinsă (comercializat ca Cipro XR și Proquin XR), gemifloxacină (comercializată ca Factive), levofloxacină (comercializată ca Levaquin), moxifloxacină (comercializată ca Avelox), norfloxacină (comercializată ca Noroxin) și ofloxacină (comercializată ca Floxin)] , la www.fda.gov . Adus la 13 mai 2016 .
  5. ^ JL Franck, G. Bouteiller și P. Chagnaud, [Ruptura tendonului lui Ahile la 2 adulți tratați cu pefloxacină, unul dintre cazurile cu implicare bilaterală] , în Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires , vol. 58, nr. 12, 1 decembrie 1991, p. 904. Adus la 13 mai 2016 .
  6. ^ S. Perrot, JM Ziza și G. De Bourran-Cauet, [O nouă complicație legată de chinolone: ​​ruptura tendonului lui Ahile] , în Presse Médicale (Paris, Franța: 1983) , vol. 20, nr. 26, 6 iulie 1991, p. 1234. Adus la 13 mai 2016 .
  7. ^ S. Perrot, G. Kaplan și JM Ziza, [3 cazuri de tendinită a lui Ahile cauzată de pefloxacină, 2 dintre ele cu ruptură de tendon] , în Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires , vol. 59, nr. 2, 1 februarie 1992, p. 162. Accesat la 13 mai 2016 .
  8. ^ A. Chaslerie, B. Bannwarth și JM Landreau, [Ruptura tendonului și fluor-chinolonele: un efect nedorit al selecției medicamentelor] , în Revue Du Rhumatisme Et Des Maladies Ostéo-Articulaires , vol. 59, nr. 4, 1 aprilie 1992, pp. 297-298. Adus la 13 mai 2016 .
  9. ^ P. Ribard, F. Audisio și MF Kahn, Tendinita celor șapte achile, inclusiv 3 complicate de ruptură în timpul terapiei cu fluorochinolonă , în The Journal of Rheumatology , vol. 19, nr. 9, 1 septembrie 1992, pp. 1479-1481. Adus la 13 mai 2016 .
  10. ^ JB Donck, MF Segaert și YF Vanrenterghem, fluorochinolonele și tendinopatia lui Ahile la pacienții cu transplant renal , în Transplant , vol. 58, nr. 6, 27 septembrie 1994, pp. 736-737. Adus la 13 mai 2016 .
  11. ^ JA Dekens-Konter, A. Knol și S. Olsson, [Tendinita tendonului lui Ahile cauzată de pefloxacină și alți derivați de fluorochinolonă] , în Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde , vol. 138, nr. 10, 5 martie 1994, pp. 528-531. Adus la 13 mai 2016 .
  12. ^ WC McGarvey, D. Singh și SG Trevino, Rupturile parțiale ale tendonului lui Ahile asociate cu antibioticele fluorochinolonice: un raport de caz și revizuirea literaturii , în Foot & Ankle International , vol. 17, n. 8, 1 august 1996, pp. 496-498. Adus la 13 mai 2016 .
  13. ^ T. Mäki, T. Heinäsmäki și J. Riutta, [Ruptura bilaterală a tendonului lui Ahile cauzată de fluorochinolonele orale] , în Duodecim; Lääketieteellinen Aikakauskirja , vol. 112, nr. 19, 1 ianuarie 1996, pp. 1818-1820. Adus la 13 mai 2016 .
  14. ^ C. Castagnola și A. Suhler, [Tendinopatie și fluorochinolone] , în Annales D'urologie , vol. 30, n. 3, 1 ianuarie 1996, pp. 129-130. Adus la 13 mai 2016 .
  15. ^ SW Waterston, N. Maffulli și SW Ewen, Ruptura subcutanată a tendonului lui Ahile: știința de bază și unele aspecte ale practicii clinice , în British Journal of Sports Medicine , vol. 31, n. 4, 1 decembrie 1997, pp. 285-298. Adus la 13 mai 2016 .
  16. ^ a b W. Petersen și H. Laprell, [Ruptura insidioasă a tendonului lui Ahile după tendopatia indusă de ciprofloxacină. Un raport de caz] , în Der Unfallchirurg , vol. 101, nr. 9, 1 septembrie 1998, pp. 731-734. Adus la 13 mai 2016 .
  17. ^ A. Scott Mathis, Vicky Chan și Margaret Gryszkiewicz, ruptura tendonului lui Ahile asociat cu levofloxacina , în The Annals of Pharmacotherapy , vol. 37, n. 7-8, 1 august 2003, pp. 1014-1017. Adus la 13 mai 2016 .
  18. ^ Asa Melhus, Jan Apelqvist și Jan Larsson, ruptura tendonului lui Ahile asociat cu levofloxacină și tendinopatie , în Scandinavian Journal of Infectious Diseases , vol. 35, nr. 10, 1 ianuarie 2003, pp. 768-770, DOI : 10.1080 / 00365540310015863 . Adus la 13 mai 2016 .
  19. ^ E. Filippucci, A. Farina și F. Bartolucci, [Ruptura bilaterală indusă de levofloxacină a tendonului lui Ahile: descoperiri clinice și sonografice] , în Reumatism , vol. 55, nr. 4, 1 decembrie 2003, pp. 267-269. Adus la 13 mai 2016 .
  20. ^ Kenji Kowatari, Kikuo Nakashima și Atsushi Ono, Ruptura bilaterală a tendonului lui Ahile indusă de levofloxacină: un raport de caz și o revizuire a literaturii , în Journal of Orthopedic Science: Journal of the Japanese Orthopedic Association , vol. 9, nr. 2, 1 ianuarie 2004, pp. 186-190, DOI : 10.1007 / s00776-003-0761-4 . Adus la 13 mai 2016 .
  21. ^ a b c ( EN ) Centrul pentru evaluarea și cercetarea medicamentelor , siguranța și disponibilitatea medicamentelor - Comunicarea FDA privind siguranța medicamentelor: FDA necesită modificări de etichetă pentru a avertiza asupra riscului de posibilă deteriorare permanentă a nervilor de la medicamentele fluorochinolonice antibacteriene administrate pe cale orală sau prin injecție , su www .fda.gov . Adus la 13 mai 2016 .
  22. ^ MB West și P. Gow, Ciprofloxacina, tendinita bilaterală a lui Ahile și ruptura unilaterală a tendonului - un raport de caz , în The New Zealand Medical Journal , vol. 111, nr. 1058, 23 ianuarie 1998, pp. 18-19. Adus la 13 mai 2016 .
  23. ^ ( EN ) Centrul de evaluare și cercetare a medicamentelor, Comitetul consultativ pentru medicamentele antimicrobiene (cunoscut anterior sub numele de Comitetul consultativ pentru medicamentele antiinfecțioase) - Materiale pentru reuniuni 2015, Comitetul consultativ pentru medicamentele antimicrobiene (cunoscut anterior ca Comitetul consultativ pentru medicamentele antiinfecțioase) , su www.fda.gov . Adus la 13 mai 2016 .
  24. ^ ( EN ) Center for Drug Evaluation and Research, Drug Safety and Availability - FDA Safety Safety Communication: FDA recomandă restricționarea utilizării antibioticelor fluorochinolonice pentru anumite infecții necomplicate; avertizează despre dezactivarea efectelor secundare care pot apărea împreună , la www.fda.gov . Adus la 13 mai 2016 .
  25. ^ (EN) FQAD (Fluoroquinolone-Associated Disability) , privind procesul FQAD. Adus la 13 mai 2016 (arhivat din original la 15 mai 2016) .

linkuri externe

Controlul autorității LCCN (EN) sh88006460 · GND (DE) 4217839-3 · BNF (FR) cb12111696k (data)
Medicament Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Chinoloni&oldid=121928552 ”