Linezolid

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Linezolid
Linezolid.svg
Linezolid-din-xtal-2008-3D-balls.png
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 16 H 20 FN 3 O 4
Masa moleculară ( u ) 337,346 g / mol
numar CAS 165800-03-3
Numărul EINECS 605-416-1
Codul ATC J01 XX08
PubChem 441401
DrugBank DB00601
ZÂMBETE
CC(=O)NCC1CN(C(=O)O1)C2=CC(=C(C=C2)N3CCOCC3)F
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 100%
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxic pe termen lung
Pericol
Fraze H 372 [1]
Sfaturi P 314 [2]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Linezolidul este un antibiotic din familia oxazolidinonelor de uz spitalicesc, activ asupra bacteriilor Gram + aerobe și anaerobe, în special asupra stafilococului auriu rezistent la meticilină (MRSA) și Stafilococ auriu rezistent la vancomicină (VRSA) [3] . Utilizat în principal în infecții ale pielii, țesuturilor moi și pneumoniei nosocomiale, utilizarea sa se răspândește la un număr mare de infecții; este activ și împotriva Mycobacterium tuberculosis [3] .

Există două formulări (pungi gata de utilizare de 300 ml care conțin 600 mg de ingredient activ și 600 mg comprimate) care sunt bioechivalente (aceeași eficacitate).

Medicamentul este comercializat de Pfizer sub numele de Zyvoxid.

Dacă este administrat pentru perioade scurte, Linezolid pare a fi un anibiotic destul de sigur, care poate fi utilizat la pacienții de orice vârstă și la pacienții cu afecțiuni hepatice sau insuficiență renală . De obicei, efectele secundare care apar pe termen scurt sunt cefaleea, diareea și greața . Dacă, pe de altă parte, este administrat pentru perioade mai lungi, acesta este asociat cu efecte secundare mai semnificative, cum ar fi supresia măduvei osoase și trombocitopenia , în special dacă este utilizat mai mult de două săptămâni. Dacă este utilizat pentru o perioadă chiar mai lungă de timp, poate provoca efecte ireversibile, cum ar fi neuropatia periferică indusă de medicamente și leziuni ale nervului optic , poate provoca, de asemenea, acidoză lactică datorită toxicității mitocondriale [4]

Indicații

Este indicat în infecțiile severe susținute de Staphylococcus , Enterococcus , L. monocytogenes și C. difficile rezistente la alte tratamente și în pneumonia nosocomială, utilizarea acestui antibiotic nu este recomandată în infecțiile normale susținute de microorganisme sensibile la peniciline și cefalosporine , este a subliniat în mai multe reviste științifice folosi ca „ultimă instanță“ , în infecții altfel greu de rezolvat , care ar avea pacientului exitus ca alternativă, de asemenea , pentru a împiedica apariția unor mecanisme de rezistență la medicament în sine. [5] [6]

Se răspândește rapid (în câteva ore de la sfârșitul primei administrări) la toate organele și țesuturile datorită volumului său de distribuție de aproximativ 50 L, care corespunde apei noastre totale din corp. Indicele său de penetrare a țesuturilor este mai mare decât celelalte antibiotice, deoarece nu are centri protonabili și, prin urmare, are . Basicitatea azotului morfolinic este reprimată de inelul în sine și de natura sa anilină.

Familia căreia îi aparține este cea a oxazolidinonelor , împreună cu esperezolidul. Acesta trebuie considerat ca depășirea, din punct de vedere al eficacității, rapidității acțiunii și siguranței, a glicopeptidelor ( teicoplanină și vancomicină ).

Linezolid nu necesită ajustarea dozei (întotdeauna 1 administrare la fiecare 12 ore) chiar și la pacienții cu insuficiență hepatică și / sau renală [3] .

Farmacodinamica

Oxazolidinonele sunt inhibitori ai sintezei proteinelor : opresc creșterea și reproducerea bacteriilor prin întreruperea, la nivel ribozomal , a procesului de translație a ARN-ului mesager (ARNm) în proteine .

Diagrama: o panglică colorată, reprezentând ARN mesager (ARNm), trece printr-o diagramă de desene animate a unui ribozom asamblat. Reprezentările de desene animate ale ARN-ului de transfer (ARNt) intră și ies din ribozom și ocupă siturile sale A și P. Un șir de sfere colorate, reprezentând o proteină nou formată, iese din partea superioară a ribozomului.
Schema simplificată de traducere a ARNm. Linezolidul ocupă locul A (centru) și previne legarea la ARNt.

Deși mecanismul său de acțiune nu este pe deplin înțeles [7] . Linezolidul pare să lucreze la primul pas al sintezei proteinelor, inițierea, spre deosebire de majoritatea celorlalți inhibitori ai sintezei proteinelor , care inhibă alungirea. [8]

Se pare că împiedică formarea complexului de inițiere, compus din subunitățile 30S și 50S ale ribozomului, ARNt și ARNm. Linezolidul se leagă de porțiunea 23S a subunității 50S (centrul activității peptidil transferazei ), în apropierea locurilor de legare ale cloramfenicolului , lincomicinei și altor antibiotice. [9] Datorită acestui mecanism unic de acțiune, rezistența încrucișată între linezolid și alți inhibitori ai sintezei proteinelor este foarte rară sau inexistentă.

Linezolidul este eficient împotriva tuturor bacteriilor Gram pozitive relevante clinic. Nu are niciun efect semnificativ asupra negativelor Gram.

Clearance-ul medicamentului este redus, deoarece este eliminat de rinichi și reabsorbit în tubuli.

Farmacocinetica

După administrarea orală, linezolidul este absorbit rapid și aproape complet: biodisponibilitatea este de aproximativ 95-100%. Aportul simultan de alimente nu modifică semnificativ absorbția. Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă în decurs de 2 ore de la administrare. Starea de echilibru se realizează în 48 de ore de la administrare. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31%. La starea de echilibru, molecula este eliminată în principal prin emunctoriul renal , atât ca medicament nemodificat, cât și sub formă de metaboliți . Timpul de înjumătățire prin eliminare al moleculei este de aproximativ 5-7 ore.

Efecte secundare și nedorite

Atunci când este utilizat pentru perioade scurte de timp, Linezolid este un medicament relativ sigur [10] , cele mai frecvente efecte secundare (care apar la mai mult de 1% dintre subiecți) includ diaree (raportată de 3-11% din participanții la studiile clinice ), cefalee ( 1-11%), greață (3-10%), vărsături (1-4%), erupții cutanate (2%), constipație (2%), simțul gustului modificat (1-2%) și paloare linguală (0,2- 1%). [11] Micoze precum stomatita candida sau vulvovaginita pot apărea din cauza suprimării florei microbiene normale favorizând creșterea acestor ciuperci din cauza lipsei de concurență. [11] Reacțiile alergice, pancreatita și transaminazele crescute , care ar putea indica leziuni hepatice, sunt mai puțin frecvente, dar potențial mai grave. [11] [12] Spre deosebire de unele antibiotice precum eritromicina și chinolonele , linezolidul nu provoacă modificări în intervalul QT la nivel electrocardiografic. [12] [13] Efectele secundare legate de administrarea pediatrică sunt comparabile cu cele manifestate la pacienții adulți. [13] La fel ca aproape toate antibioticele, Linezolidul a fost asociat cu diaree Clostridium difficile și colită pseudomembranoasă asociată, deși rareori (aproximativ 0,2% dintre pacienți din studii) [11] [12] [13] [14] Acest lucru, în ciuda clostridiului pare sensibil la linezolid in vitro, atât de mult încât antibioticul menționat anterior a fost propus ca o posibilă terapie pentru colita pseudomembranoasă [15] Tratamentele menținute mai mult de 2 săptămâni pot da naștere la manifestări hematologice ușoare, cum ar fi anemia și trombocitopenia .

Contraindicații

Compusul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la ingredientul activ , la alte oxazolidinone sau la oricare dintre excipienții conținuți în formularea farmaceutică. Linezolid nu trebuie administrat de persoanele care sunt tratate cu medicamente inhibitoare ale monoaminooxidazei (cum ar fi izoniazidă , selegilină , fenelzină ). Administrarea la pacienții cu hipertensiune arterială slab controlată, feocromocitom , tirotoxicoză sau stare confuzională acută necesită precauție extremă și observare atentă și monitorizare a pacientului.

Doze terapeutice

În cazul pneumoniei dobândite în comunitate sau pneumoniei nosocomiale , doza uzuală pentru adulți este de 600 mg BID. Pacienții încep de obicei tratamentul intravenos și, dacă este adecvat clinic, pot trece ulterior la comprimate orale. Durata tratamentului este de aproximativ 10-14 zile (durata maximă a tratamentului: 28 de zile). Nu este necesară modificarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală . Cu toate acestea, la subiecții cu insuficiență renală severă ( clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml / min) este întotdeauna recomandabil să se acționeze cu precauție specială, ținând pacientul monitorizat.

Rezistență

Rezistența dobândită la linezolid a fost raportată pentru prima dată în 1999 la doi pacienți cu rezistență poliantibiotică severă la E. faecium . Rezistența cu Staphylococcus aureus (LRSA) a fost găsită în 2001.[16] S. aureus rezistent la linizolid a fost izolat pentru prima dată în 2001. [17] .

Gram -

Rezistența intrinsecă a majorității microorganismelor Gram-negative se bazează pe producerea pompelor de eflux care împiedică realizarea de concentrații eficiente în soma bacteriană. [18] [19] .

Gram +

Gram pozitivii capătă rezistență printr-o mutație punctuală cunoscută sub numele de G2576T în care o guanină este substituită cu o timină în gena 2576 care codifică ARN ribozomal 23S. [20] [21] Acesta pare a fi cel mai comun mecanism de rezistență la stafilococi și singurul izolat în rezistența timpurie a E. faecium [22] . Au fost identificate alte mecanisme în S. pneumoniae (inclusiv mutații într-un ARN metiltransferază care metilează G2445 în ARN 23S și mutații care determină expresia crescută a genelor ABC ) și în S. epidermidis [23] [24]

Notă

  1. ^ Daune în principal oaselor.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. din 25.03.2013
  3. ^ a b c Pfizer, Zyvox (linezolid) Label Information ( PDF ), pe accessdata.fda.gov , 16 iulie 2010. Accesat la 2 aprilie 2011 .
  4. ^ Barnhill AE, Brewer MT, Carlson SA,Efectele adverse ale antimicrobienelor prin inhibarea predictibilă sau idiosincratică a componentelor mitocondriale ale gazdei , în Agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 56, nr. 8, august 2012, pp. 4046–51, DOI : 10.1128 / AAC.00678-12 , PMC 3421593 , PMID 22615289 . Revizuire. Pentru seria originală de cazuri, vezi Soriano A, Miró O, Mensa J, Toxicitate mitocondrială asociată cu linezolid , în New England Journal of Medicine , vol. 353, nr. 21, noiembrie 2005, pp. 2305–6, DOI : 10.1056 / NEJM200511243532123 , ISSN 0028-4793 ( WC ACNP ) , PMID 16306535 .
  5. ^ David Wroe, Un antibiotic pentru combaterea insectelor imune , în The Age , 28 februarie 2002. Accesat la 16 mai 2009 .
  6. ^ Wilson AP, Cepeda JA, Hayman S, Whitehouse T, Singer M, Bellingan G, susceptibilitatea in vitro a agenților patogeni Gram-pozitivi la linezolid și teicoplanină și efectul asupra rezultatului la pacienții cu boli critice ( PDF ), în Journal of Antimicrobial Chemotherapy , vol. . 58, nr. 2, august 2006, pp. 470–3, DOI : 10.1093 / jac / dkl233 , ISSN 0305-7453 ( WC ACNP ) , PMID 16735420 .
  7. ^ Skripkin E, McConnell TS, DeVito J și colab. , Rχ-01, o nouă familie de oxazolidinone care depășesc rezistența la ribozomi pe bază de linezolid ( PDF ), în agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 52, nr. 10, octombrie 2008, pp. 3550–7, DOI : 10.1128 / AAC.01193-07 , ISSN 0066-4804 ( WC ACNP ) , PMC 2565890 , PMID 18663023 .
  8. ^ Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL, Oxazolidinone Linezolid inhibă inițierea sintezei proteinelor în bacterii ( PDF ), în agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 42, n. 12, 1 decembrie 1998, pp. 3251-5, ISSN 0066-4804 ( WC ACNP ) , PMC 106030 , PMID 9835522 .
  9. ^ Colca JR, McDonald WG, Waldon DJ și colab. , Reticularea în celula vie localizează locul de acțiune al antibioticelor oxazolidinonice ( PDF ), în Journal of Biological Chemistry , vol. 278, nr. 24, iunie 2003, pp. 21972–9, DOI : 10.1074 / jbc.M302109200 , ISSN 0021-9258 ( WC ACNP ) , PMID 12690106 .
  10. ^ Marino PL, Sutin KM, Terapia antimicrobiană , în cartea ICU , Hagerstown, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2007, p. 817, ISBN 0-7817-4802-X .
  11. ^ a b c d Lexi-Comp, Linezolid , în The Merck Manual Professional , august 2008. Adus pe 14 mai 2009.
  12. ^ a b c French G, Safety and tolerability of linezolid ( PDF ), în Journal of Antimicrobial Chemotherapy , vol. 51, Suppl 2, mai 2003, pp. ii45–53, DOI : 10.1093 / jac / dkg253 , ISSN 0305-7453 ( WC ACNP ) , PMID 12730142 . Revizuire. Include o discuție extinsă a efectelor adverse hematologice ale linezolidului.
  13. ^ a b c Metaxas EI, Falagas ME, Update on the safety of linezolid , în Expert Opinion on Drug Safety , vol. 8, nr. 4, iulie 2009, pp. 485–91, DOI : 10.1517 / 14740330903049706 , ISSN 1474-0338 ( WC ACNP ) , PMID 19538105 .
  14. ^ Zabel LT, Worm S, Linezolid au contribuit la colita Clostridium difficile cu rezultat fatal , în Infecție , vol. 33, nr. 3, iunie 2005, pp. 155–7, DOI : 10.1007 / s15010-005-4112-6 , ISSN 0300-8126 ( WC ACNP ) , PMID 15940418 .
  15. ^ Peláez T, Alonso R, Pérez C, Alcalá L, Cuevas O, Bouza E, In Vitro Activity of Linezolid against Clostridium difficile ( PDF ), în Antimicrobian Agents and Chemotherapy , vol. 46, nr. 5, mai 2002, pp. 1617–8, DOI :10.1128 / AAC.46.5.1617-1618.2002 , ISSN 0066-4804 ( WC ACNP ) , PMC 127182 , PMID 11959617 .
  16. ^ [Fără autori enumerați], Linezolid: primul dintr-o nouă clasă de medicamente pentru infecțiile gram-pozitive , în medicamente și perspective de terapie , vol. 17, n. 9, 2001, pp. 1-6, DOI : 10.2165 / 00042310-200117090-00001 . Text complet gratuit cu înregistrare la Medscape .
  17. ^ Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G și colab. , Rezistența la linizolid într-un izolat clinic de Staphylococcus aureus , în The Lancet , vol. 358, nr. 9277, iulie 2001, pp. 207-8, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (01) 05410-1 , ISSN 0140-6736 ( WC ACNP ) , PMID 11476839 .
  18. ^ Barbachyn MR, Ford CW, Oxazolidinone relații structură-activitate care duc la linezolid , în Angewandte Chemie (ediția internațională în limba engleză) , vol. 42, n. 18, mai 2003, pp. 2010–23, DOI : 10.1002 / an.200200528, ISSN 1433-7851 ( WC ACNP ) , PMID 12746812 .
  19. ^ Schumacher A, Trittler R, Bohnert JA, Kümmerer K, Pagès JM, Kern WV, acumularea intracelulară de linezolid în Escherichia coli , Citrobacter freundii și Enterobacter aerogenes : rolul activității și inactivării pompei de eflux sporit ( PDF ), în Journal of Antimicrobial Chemotherapy , vol. 59, nr. 6, iunie 2007, pp. 1261-4, DOI : 10.1093 / jac / dkl380 , ISSN 0305-7453 ( WC ACNP ) , PMID 16971414 .
  20. ^ Saager B, Rohde H, Timmerbeil BS și colab. , Caracterizarea moleculară a rezistenței linezolidului în două izolate Enterococcus faecium rezistente la vancomicină (VanB) folosind Pirosequencing , în European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases , vol. 27, n. 9, septembrie 2008, pp. 873–8, DOI : 10.1007 / s10096-008-0514-6 , ISSN 0934-9723 ( WC ACNP ) , PMID 18421487 .
  21. ^ Besier S, Ludwig A, Zander J, Brade V, Wichelhaus TA, Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Gene Dosage Effect, Stability, Fitness Costs, and Cross-Resistances ( PDF ), în Antimicrobian Agents and Chemotherapy , vol. 52, nr. 4, aprilie 2008, pp. 1570-2, DOI : 10.1128 / AAC.01098-07 , ISSN 0066-4804 ( WC ACNP ) , PMC 2292563 , PMID 18212098 .
  22. ^ Scheetz MH, Knechtel SA, Malczynski M, Postelnick MJ, Qi C, Incidența crescândă a tulpinilor de enterococ faecium rezistente la linizolid -intermediare sau rezistente la vancomicină, paralele care cresc consumul de linizolid ( PDF ), în agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 52, nr. 6, iunie 2008, pp. 2256-9, DOI : 10.1128 / AAC.00070-08 , ISSN 0066-4804 ( WC ACNP ) , PMC 2415807 , PMID 18391028 .
  23. ^ Lincopan N, de Almeida LM, Elmor de Araújo MR, Mamizuka EM, Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis asociată cu o mutație G2603T în gena 23S rRNA , în International Journal of Antimicrobial Agents , vol. 34, nr. 3, aprilie 2009, pp. 281-2, DOI : 10.1016 / j.ijantimicag . 2009.02.023 , ISSN 0924-8579 ( WC ACNP ) , PMID 19376688 .
  24. ^ Liakopoulos A, Neocleous C, Klapsa D și colab. , O mutație T2504A în gena ARNr 23S responsabilă pentru rezistența la nivel înalt la linezolidul Staphylococcus epidermidis , în Jurnalul de chimioterapie antimicrobiană , vol. 64, n. 1, iulie 2009, pp. 206–7, DOI : 10.1093 / jac / dkp167 , ISSN 0305-7453 ( WC ACNP ) , PMID 19429927 .

Alte proiecte

linkuri externe

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Linezolid&oldid=122264728 "