Acesta este un articol de calitate. Faceți clic aici pentru informații mai detaliate

Primidone

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Primidone
Primidone Structural Formula V1.svg
Primidone ball-and-stick.png
Numele IUPAC
5-etil-5-fenil-hexahidropirimidin-4,6-dionă
Denumiri alternative
2-deoxifenobarbital, Hexamidinum, Primaclone, Primidona, Primidonum, Primidon, Deoxyphenobarbitone
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 12 H 14 N 2 O 2
Masa moleculară ( u ) 218,252 g / mol
Aspect solid cristalin incolor, inodor și practic lipsit de gust, ușor amar
numar CAS 125-33-7
Numărul EINECS 204-737-0
Codul ATC N03 AA03
PubChem 4909
DrugBank DB00794
ZÂMBETE
C1(c2ccccc2)(C(NCNC1=O)=O)CC
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă 500 mg / L la 22 ° C
Coeficientul de partiție 1-octanol / apă 0,91
Temperatură de topire 281-282 ° C
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică antiepileptic, barbituric
Mod de
administrare		 oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 90-100% [1]
Legarea proteinelor 70% [1]
Metabolism hepatic
Jumătate de viață Primidonă: 5-18 ore, Fenobarbital: 75-120 ore [1], PEMA: 16 ore [2]
Timp până la starea de echilibru: Primidonă: 2-3 zile, Fenobarbital plus PEMA 1-4 săptămâni [3]
Excreţie 40% neschimbată în urină.
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxic pe termen lung iritant
Atenţie
Fraze H 302 - 351
Sfaturi P 281 [2]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Primidona [3] este un medicament antiepileptic și anticonvulsivant [4] aparținând clasei chimice a pirimidinedionelor și face parte din prima generație de antiepileptice barbiturice [5] . Este comercializat ca: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan [6] .

Are activitate clinică pe epilepsii parțiale și generalizate[7] , cu toate acestea, odată cu apariția carbamazepinei , mult mai puțin sedativă, utilizarea primidonei a fost mult redusă. Din 1980 a fost considerată o alternativă validă la propranolol în tratamentul tremurului esențial [8] .

Primidona nu este un promedicament, deoarece are, ca atare, activitate farmacologică, chiar dacă este oxidată într-un metabolit activ major care este fenobarbital și un metabolit activ minor care este feniletilmalonamida (PEMA). Mecanismul său de acțiune nu este încă bine cunoscut, dar se crede că este legat de inactivarea canalelor de sodiu dependente de tensiune [9] [10] .

fundal

Cel al primidonei este o istorie terapeutică de zeci de ani și, prin urmare, este strâns legat de progresul farmacologic în neurologie.

Eficacitatea antiepileptică a fost demonstrată pentru prima dată de Dr. Yule Bogue în 1949 [11] . Anul următor ICI , astăzi AstraZeneca , l-a introdus pe piață în Marea Britanie [12] [13] , în Germania [14] și, în 1952, în Olanda [15] . În același an s-a demonstrat că primidona a fost eficientă în formele de epilepsie care nu răspund la terapiile cunoscute atunci și a fost activă și în epilepsia idiopatică generalizată [11] . A fost introdus în 1953 în Franța [16] și, în 1954 de Wyeth , în Statele Unite ale Americii sub numele de Mysoline [17] .

Începând din 1954, au început să fie raportate cazuri de anemie megaloblastică după administrarea primidonei [18] [19] ; acestea s-au datorat deficitului de acid folic datorită similarității structurale a acestui medicament, împreună cu alte antiepileptice, cum ar fi fenitoina și fenobarbitalul , cu molecula de acid folic . Relația dintre anemia megaloblastică și deficiența de acid folic a fost înțeleasă încă din anii 1940 , în timp ce relația cu defectele de închidere a tubului neural la femeile aflate la vârstă fertilă supuse terapiei antiepileptice a fost înțeleasă abia din 1968, când s-a evidențiat faptul că administrarea acestor medicamente la femeile însărcinate cu epileptie au cauzat malformații congenitale. Fundamental, în această privință, a fost raportul făcut în The Lancet de către Dr. SR Prato [20], care a raportat pentru prima dată cazuri de buze despicate și despicături ale palatului la nou-născuții de mame supuse tratamentului cu antiepileptice; mai târziu, acest lucru a fost confirmat și în studiile pe animale [21] .

Carbamazepina , introdusă în 1963 în Europa, care a arătat o eficacitate egală cu primidona în convulsiile tonico-clonice generalizate, o capacitate superioară de a controla convulsiile parțiale și mai puțină sedare, a ajuns să suplinească aproape complet utilizarea primidonei [22] . În 1974 carbamazepina a fost introdusă în Statele Unite cu aceleași rezultate [23] .

În anii 1990 , primidona, împreună cu fenobarbitalul, deveniseră un medicament de a doua alegere în epilepsia parțială cu sau fără crize tonico-clonice generalizate secundare [24] . Fenitoina a fost preferată față de primidonă datorită timpului său de înjumătățire mai lung și costului redus, în timp ce carbamazepina a fost preferată la copii pentru profilul său de tolerabilitate mai bun [25] .

Odată cu comercializarea ulterioară a zonisamidei , felbamatului , gabapentinei , lamotriginei și vigabatrinului, rolul primidonei în tratamentul epilepsiilor a fost redus în continuare, până la punctul de a fi relegat la tratamentul formelor rezistente la alte terapii, în cazurile în care tratamentul chirurgical nu este indicat [26] .

Astăzi este utilizat în principal la persoanele în vârstă care au luat-o cu succes de ani de zile [27] și în țările în curs de dezvoltare.

In Italia

Primidona a fost introdusă pentru prima dată în Italia în 1970 și este comercializată în prezent de Laboratorul Farmaceutic SIT sub numele: Mysoline .

Caracteristici structurale și fizice

Structura chimică a primidonei diferă de fenobarbital datorită substituției în poziție a C 2 a grupării carbonil (> C = O) cu gruparea metdiil (-CH 2 -). Această modificare chimică a moleculei a condus la un produs cu un puternic efect anticonvulsivant și cu mai puțină sedare.

Sinteza compusului

Prima sinteză a compusului a fost realizată în laboratoarele ICI ; cu brevetele originale care sunt:

  • Boon și colab., Brit. pat. 666.027 (1952 la ICI).
  • SUA 2 578 847 (ICI; 1951; GB-prior. 1949).
  • DE 843 413 (ICI; aplic. 1950; GB-prior. 1949).

Sinteza implică o reacție de condensare între: etilfenil-nalandiamidă + formamidă.

Reactivitate și caracteristici chimice

Primidona apare ca o pulbere cristalină albă; este practic insolubil în apă (1/2000), ușor solubil în alcool (1/200), în timp ce este solubil în soluții alcaline.

Farmacocinetica

Absorbţie

Primidona este absorbită rapid și complet din tractul gastro-intestinal, cu un vârf de sânge atins în aproximativ 3 ore; arată un timp de înjumătățire de aproximativ 10-15 ore, mai scurt decât cel al celor doi metaboliți [28] , în timp ce starea de echilibru este atinsă în decurs de 1-2 zile [28] .

Timpul de înjumătățire la subiecții vârstnici de peste 75 de ani crește probabil din cauza deficitelor metabolice. Timpul de înjumătățire plasmatică la nou-născuți este mai lung decât cel la copii / adulți, probabil datorită unui volum aparent mai mare de distribuție și a unei capacități metabolice mai mici a acestor subiecți [29] .

Distribuție

Volumul de distribuție este de 0,8 Vd L / kgb [30] , în timp ce concentrațiile plasmatice ale primidonei sunt cuprinse între 5 și 12 mcgr / mL; se distribuie rapid în țesuturi și prezintă o legare parțială a proteinelor serice egală cu 19% [30] ; intervalul terapeutic este cuprins între: 23–55 mg / mL [29] . Primidonă traversează hematoencefalică bariera și placentară bariera și este , de asemenea , distribuit în laptele matern.

Metabolism

Metaboliții primidonici

Are 2 metaboliți activi principali, feniletilmalonamida (PEMA) și fenobarbital [31] , și un metabolit minor, p-hidroxiprimidona [32] , totuși primidona nu poate fi considerată un promedicament deoarece are activitate farmacologică intrinsecă. Este supus la 2 metabolismuri principale:

  • oxidare în C 2 cu formare de fenobarbital,
  • clivarea inelului în C 2 cu formarea de phenylethylmalonamide (PEMA).

Nu se știe încă ce izoformă a citocromului P 450 este implicată în metabolismul său [33] . Împreună cu carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina, primidona este un puternic inductor enzimatic deja la doze terapeutice; induce izoformele CYP3A4 și CYP1A2 . Principalul său metabolit este fenobarbitalul care este, în schimb, un substrat pentru: CYP2C9 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C19 , CYP2A6 , CYP3A5 [34] , CYP1E1 și CYP2E .

Metabolismul este invers legat de vârsta subiecților [35] ; cu toate acestea, semnificația clinică a acestei descoperiri nu este cunoscută. Potrivit autorilor, procentul de primidonă metabolizată în fenobarbital fluctuează între 15% și 25% [36] .

Eliminare

Se excretă în urină , sub formă nemodificată, timp de 40%.

Farmacodinamica

Mecanismul exact al acțiunii anticonvulsivante a primidonei, după mai mult de cincizeci de ani de utilizare, este încă necunoscut [37] . Se crede că interacționează cu canale de sodiu cu tensiune care inhibă activarea repetitivă a potențialelor de acțiune de înaltă frecvență [38] . De asemenea, arată activitate de tip agonist pe receptorii GABA prin legarea la subunitatea alfa a acestora [39] [40] .

Efectul primidonei în tremurul esențial nu este mediat de metabolitul activ PEMA [41] .

Utilizări clinice

Primidona, similară cu metabolitul său fenobarbital, este indicată în tratamentul epilepsiilor [42] [43] :

Eficacitatea ridicată a primidonei în aceste forme a fost documentată clinic și la pacienții rezistenți la alte terapii [42] , care suferă de forme idiopatice , posttraumatice, asociate cu semne clare de leziuni cerebrale sau cu modificări specifice ale urmelor EEG . Primidona poate fi utilizată și în tratamentul crizelor focale sau Jacksoniene, crizelor mioclonice și akinetice .

Cu toate acestea, datorită sedării pe care o provoacă, este utilizată în general în cazuri rezistente la alte antiepileptice. Sedarea pare a fi cauzată de molecula mamă și nu de metabolitul fenobarbital; aceasta, după zile sau săptămâni, tinde să scadă din cauza fenomenelor de toleranță [44] . Sedarea, contrazicând parțial ceea ce se știe, are loc cu aceste procente de incidență printre următorii antiepileptici [45] :

  • 70% cu fenobarbital,
  • 42% cu carbamazepină și valproat,
  • 33% cu fenitoină și primidonă,
  • 15-27% cu topiramat,
  • 5-10% cu gabapentină, lamotrigină, vigabatrin și zonisamidă.

Indicații aprobate

Epilepsie

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Epilepsie .

Primidona este considerată terapeutic o moleculă de alegere III, împreună cu lamotrigina și fenobarbitalul , în epilepsiile tonico-clonice primare generalizate (grand mal), epilepsiile generalizate parțiale și secundare [43] . În Marea Britanie este comercializat și utilizat în convulsii generalizate tonic-clonice și parțiale complexe [46] ; în Statele Unite, are o utilizare aprobată, ca terapie adjuvantă în combinație cu alte medicamente și ca monoterapie, în convulsii tonico-clonice simple generalizate, convulsii parțiale, convulsii parțiale complexe și convulsii mioclonice [47] .

În epilepsia mioclonică juvenilă (JME) este considerată a doua terapie de alegere, pentru a fi utilizată atunci când valproatul și / sau lamotrigina nu sunt suficiente [48] .

Mai multe studii deschise au sugerat eficacitatea primidonei în tratamentul epilepsiei [11] [49] [50] [51] [52] .

Studii comparative cu alte antiepileptice

Primidona a fost comparată atât cu carbamazepina [23] [53] [54] [55] , cu fenitoina , [53] [54] [56] [57] , cât și cu fenobarbitalul [53] [54] [56] .

Comparativ cu carbamazepina

În comparație cu carbamazepina, primidona sa dovedit a fi la fel de eficientă [23] în controlul crizelor tonico-clonice generalizate, dar mai puțin eficientă în controlul crizelor parțiale [53] [55] . De asemenea, este mai puțin probabil să provoace reacții adverse, dar este mai probabil să provoace reacții adverse grave care necesită întreruperea tratamentului. De asemenea, reduce la jumătate probabilitatea reducerii convulsiilor la pacienții candidați la operație [54] . Este mai probabil să provoace tulburări depresive [23] și este mult mai probabil să provoace efecte secundare intolerabile [55] . Este mai probabil să provoace disfuncție erectilă și scăderea libidoului [53] și are, de asemenea, efecte negative mai mari asupra performanței motorului, atenției și concentrării [23] [55] .

Comparativ cu fenitoina

În studiile comparative cu fenitoina la adulți, primidona determină o incidență mai mare a efectelor secundare intolerabile [55] , libidoul redus și impotența sexuală. Permite un control similar, comparativ cu fenitoina, a convulsiilor tonico-clonice [56] [57] și este mai probabil să provoace greață, vărsături, amețeli și sedare [53] . În cele din urmă, este de două ori mai probabil să fie eficient în controlul convulsiilor la candidații la tratamentul chirurgical al epilepsiei [54] .

Comparativ cu fenobarbitalul

Primidona și fenobarbitalul prezintă o eficacitate similară în tratamentul primului episod convulsiv, totuși primidona este mai eficientă în creșterea pragului de apariție a șocurilor tonice clonice [58] . Cele două medicamente sunt similare în controlul simptomelor epileptice, cu toate acestea fenobarbitalul este mult mai toxic decât primidona în timpul supradozajului [53] .

Epilepsie neonatală

Primidona a fost studiată în anii 1990 pentru tratamentul epilepsiilor neonatale [24] [59] . O revizuire din 1995 efectuată pe 119 studii publicate anterior privind tratamentul la nou-născuți subliniază absența formării celor doi metaboliți ai primidonei, fenobarbitalului și PEMA, din cauza deficitului enzimatic cunoscut al pacienților din primele zile de viață [60] .

Off-label

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Off-label .

Tremur esențial

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: tremur esențial .

Tratamentul tremurului esențial nu influențează evoluția bolii, prin urmare este justificat numai atunci când simptomele interferează cu funcțiile subiectului.

Tratamentul de primă linie include un beta-blocant non-cardioselectiv , cum ar fi propranolol ≤320 mg / zi, sau primidonă la o doză inițială de 25-62,5 mg / zi, care poate fi crescută la maxim 500-750 mg / zi. Cu toate acestea, aceste medicamente nu garantează un control adecvat al simptomelor în 30% din cazuri [61] . Efectele secundare sunt raportate doar la începutul terapiei [62] , în timp ce eficacitatea pare să scadă în timp datorită fenomenelor de toleranță . Cu toate acestea, această constatare este confirmată doar într-o mică cercetare efectuată pe câțiva subiecți [63] , atât de mult încât un studiu ulterior a arătat că cea mai mică doză de 250 mg / zi este la fel de eficientă ca cea mai mare doză de 750 mg / zi, fără a pierde eficacitatea în următoarele 12 luni [64] .

Primidona, tot în Italia, este considerată o opțiune terapeutică în tremurul esențial [65] , în timp ce în varianta ortostatică a tremurului esențial, primidona, precum și alte opțiuni farmacologice, nu garantează rezultate satisfăcătoare [66] .

Primidona nu este singurul anticonvulsivant utilizat pentru tremor esențial. Celelalte medicamente sunt: clonazepam , topiramat și gabapentin . Alți agenți farmacologici minori includ alprazolam , atenolol , sotalol , nadolol , clozapină , nimodipină și toxina botulinică de tip A. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că doar propranololul a fost comparat cu primidona într-un studiu clinic [8] .

Apnee neonatală

Primidona a fost studiată în cazuri de apnee neonatale rezistente la teofilină în 3 studii [67] [68] care arată un posibil rol ca adjuvant în prevenirea apneei [69] .

Sindrom QT lung

Pictogramă lupă mgx2.svg Sindromul QT lung .

Studiile care examinează capacitatea primiridonei de a controla prelungirea QT sunt doar din mai 2012. Primul studiu publicat în 1980 este un raport de caz și documentează eficacitatea primidonei în reducerea prelungirii QT în trei cazuri de rude consanguine [70] . Al doilea studiu publicat original se referă la 4 cazuri în China [71] , în timp ce al treilea studiu se referă la un subiect cu hipercalcemie și, prin urmare, prelungirea intervalului QT, controlat datorită primidonei [72] . Ulterior, două publicații grecești, ambele din 2006, demonstrează utilitatea primidonei în terapia de prelungire QT [73] [74] .

Cele câteva date produse în literatura de specialitate nu permit concluziile definitive cu privire la utilizarea medicamentului în această stare clinică specială.

Tulburari psihiatrice

În 1965, Monroe și Wise au folosit primidonă cu un antipsihotic derivat din fenotiazină și cu clordiazepoxid în cazuri de psihoză rezistentă la tratamentele obișnuite [75] ; zece ani mai târziu, Monroe a publicat și rezultatele unei meta-analize a două studii clinice controlate pe persoane cu manifestări psihotice de agresiune necontrolată cu antipsihotice comune, în absența alterărilor electroencefalografice , documentând o îmbunătățire a simptomelor psihotice [76] .

În martie 1993, Hayes, de la Facultatea de Medicină a Universității din California de Sud, a raportat că 9 din cele 27 de persoane (33%), fie cu depresie rezistentă la tratament, fie cu rezistență la tratament în tulburarea bipolară , au avut un răspuns pozitiv și de durată la primidonă. Trebuie remarcat faptul că o multitudine de subiecți a primit, de asemenea, metilfenobarbital pe lângă sau în locul primidonei [77] . Cinci luni mai târziu, Brown, Stone și Rathbone au publicat un raport intitulat: „Primidonă și tulburări afective de ciclism rapid” [78] . Ei descriu cazul unei femei în vârstă de 62 de ani, care a avut tulburare bipolară cu ciclu rapid , care a început în 1978. Terapia cu litiu a fost începută la doi ani de la debut și a fost capabilă să elimine fluctuațiile maniacale, părăsind în același timp starea depresivă. Între 1980 și 1989, pacientul avea șase până la zece episoade pe an, fiecare cu durata de 11-24 de zile, ceea ce o lăsa într-o stare depresivă rezistentă la toate antidepresivele. La vârsta de cincizeci și opt de ani, a început terapia cu 125 mg / zi de primidonă pentru un tremur în mână. Depresia sa, rezistentă la toate antidepresivele încercate, s-a îmbunătățit treptat cu primidonă. Episodul depresiv așteptat a durat trei zile în loc de 13-17 obișnuit. La opt săptămâni după începerea terapiei cu primidonă, ea a avut un episod care durează douăzeci și opt de zile. Ultimele sale două episoade au avut loc la nouăsprezece săptămâni, având o durată de 25 și respectiv douăzeci și șapte de zile. În timpul episodului final, la mijlocul anului 1990, doza sa de primidonă s-a stabilizat la 500 mg / zi. Episoadele depresive nu au apărut în următorii doi ani și jumătate înainte de publicarea relației cauză-efect cu medicamentul [78] .

În 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer și J. Caretto au efectuat un studiu de urmărire asupra cazurilor similare, arătând un impact pozitiv doar asupra insomniei, simptomelor maniacale și mai ales anxietății [79] , în timp ce Barrios, în 2001 [ 80] , confirmă faptul că în tulburările bipolare cu cicluri rapide există o raritate în număr și calitate a documentelor științifice privind utilizarea diferitelor antiepileptice, inclusiv primidona.

Arbaizar în 2008 sugerează un posibil rol al primidonei în gestionarea tremururilor posturale induse de medicamentele psihiatrice [81] , când Gelenberg, în 1995, deja a emis ipoteza utilizării primidonei în tremurul de litiu [82] . Bruun, în 1988, raportează un studiu de caz privind utilizarea primidonei în sindromul Tourette [83] .

Alte

Spre deosebire de carbamazepină, există puține rapoarte de caz care citează utilizarea primidonei în tratamentul nevralgiei trigemenului . Studiile publicate sunt foarte vechi și raportează rezultate dezamăgitoare [84] . Un alt studiu cu rezultate nu foarte încurajatoare s-a referit la utilizarea primidonei în atetoză la copii și adolescenți [85] . Primidona a fost, de asemenea, utilizată în paralizia cerebrală [86], prezentând rezultate în atetoză și rigiditate.

Primidona este utilizată în medicina veterinară în prevenirea comportamentului agresiv și a canibalismului la porci și în tratamentul tulburărilor nervoase la câini și alte animale [87] [88] .

Toxicologie

LD50 al primidonei este de 280 mg / kg (șoarece per os) și 1500 mg / kg (șobolan per os) [89] .

Contraindicații

Primidona este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate sau reacții alergice la produs și la barbiturice în general și la pacienții cu porfirie [3] [90] .

Efecte secundare

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Barbiturice .

Pacienții pot prezenta [3] somnolență, iritabilitate, neatenție. Se raportează simptome neurotoxice, de obicei trecătoare chiar și atunci când sunt intense: greață și vărsături [53] , amețeli , cefalee , nistagmus , tulburări vizuale. Somnolența, apatia , ataxia , tulburările vizuale, nistagmusul, cefaleea și amețelile sunt cele mai frecvente efecte secundare și apar la peste 1% dintre pacienți [3] .

Rareori sunt raportate: artralgii și tulburări de personalitate, inclusiv reacții psihotice , edem la nivelul membrelor inferioare, sete, poliurie și scăderea libidoului și a potenței sexuale. Cazurile de anemie megaroblastică , anemie aplastică și agranulocitoză sunt raportate numai în mod excepțional.

Primidona poate influența și metabolismul vitaminei D , care poate predispune la dezvoltarea tulburărilor osoase dacă nu se efectuează profilaxie adecvată. În cele din urmă, este raportată posibila inducere a cristaluriei în sedimentul urinar în timpul administrării primidonei [91] .

Contractura lui Dupuytren

Contractura lui Dupuytren la nivelul degetului inelar

Contractura lui Dupuytren , o boală a fasciilor din palma mâinii și a degetelor, implică o îndoire definitivă a degetelor, de obicei mici și inelare, spre palmă. Această afecțiune a fost descrisă pentru prima dată ca fiind foarte răspândită la persoanele cu epilepsie în 1941 de către Dr. Lund, cu paisprezece ani înainte de eliberarea primidonei. Lund a observat că contractura lui Dupuytren a fost la fel de răspândită atât la indivizii cu epilepsie idiopatică, cât și la cea simptomatică și că severitatea epilepsiei nu a contat. Raportul dintre bărbați și femei a fost de trei la unu [92] .

Treizeci și cinci de ani mai târziu, Critcheley a raportat o corelație între timpul până la debutul epilepsiei și capacitatea sa de a contracta contractura lui Dupuytren la pacienții cu epileptie. S-a suspectat că acest lucru se datorează terapiei cu fenobarbital și că fenobarbitalul este un stimulent al factorilor de creștere a țesuturilor periferice [93] . Contractura lui Dupuytren este aproape exclusivă pentru caucazieni, în special pentru cei de origine vikingă. Cele mai mari rate sunt raportate, de fapt, în nordul Scoției, Norvegiei, Islandei și Australiei. De asemenea, a fost asociat cu alcoolism , fumat intens , diabet zaharat , traume fizice, tuberculoză și HIV . Persoanele cu poliartrită reumatoidă sunt mai puțin susceptibile de a suferi de aceasta, iar persoanele gutoase se datorează, de asemenea, utilizării alopurinolului .

Anticonvulsivantele nu par să crească incidența contracturii Dupuytren la subiecții care nu sunt albi [92] .

Scurtarea intervalului QT

Primidona are și alte efecte cardiovasculare pe lângă scurtarea intervalului QT ; de fapt, atât acesta, cât și fenobarbitalul sunt asociate cu niveluri serice crescute de homocisteină după încărcarea orală de metionină . Acestea sunt aproape sigur legate de nivelurile scăzute de folat găsite la utilizatorii de primidonă. Hiperhomocisteinemia a fost asociată cu boala coronariană. În 1985, ambele medicamente au raportat, de asemenea, că cresc nivelurile serice de lipoproteine ​​cu densitate mare , colesterol total și apolipoproteine A și B[94] [95] .

Primidona sa dovedit a exacerba porfiria hepatică din 1975; în 1981 s-a arătat că fenobarbitalul, unul dintre metaboliții primidonei, induce singur o creștere semnificativă a concentrațiilor de porfirină in vitro [96] . De asemenea, pot apărea creșteri ale enzimelor hepatice, cum ar fi gamma-glutamil transferaza și fosfataza alcalină [3] .

Mai puțin de 1% dintre utilizatorii care utilizează primidonă prezintă o erupție cutanată; această cifră este mult mai mică decât pentru carbamazepină , lamotrigină și fenitoină . Rata este comparabilă cu cea a felbamato , vigabatrin și topiramat [97] . Primidona poate provoca, de asemenea, dermatită exfoliativă , sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică .

Tulburări ale metabolismului osos

Radiografia membrelor inferioare în caz de rahitism

Primidona, alături de fenitoină și fenobarbital, este unul dintre anticonvulsivantele cele mai frecvent asociate cu boli osoase precum osteoporoza , osteopenia (care poate preceda osteoporoza), osteomalacia și fracturile [98] [99] . Populațiile cu cel mai mare risc sunt persoanele instituționalizate, femeile aflate în postmenopauză, bărbații vârstnici, persoanele care utilizează mai mult de un anticonvulsivant și copiii, care sunt, de asemenea, expuși riscului de rahitism [100] ; cu toate acestea, s-a sugerat că demineralizarea osoasă la tineri (25-44 ani) este mai accentuată [99] . In aggiunta, il primidone può causare artralgia [3] .

Uno studio del 1987, condotto su persone istituzionalizzate, ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove, mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano ha mostrato con una incidenza dissimile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di effetti ambientali come causa del fenomeno [98] . In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associato a un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti istituzionalizzati con epilessia rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.

Allo stesso modo, le donne in postmenopausa, assumendo farmaci anticonvulsivanti, hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepilettici [100] . Gli anticonvulsivanti possono incidere sulle ossa causando ipofosfatemia , ipocalcemia , bassi livelli di vitamina D e iperparatiroidismo . Gli altri anticonvulsivanti, in particolare la carbamazepina, il valproato e il clonazepam, possono anche contribuire a aumentare il rischio di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore.

Alterazioni ematologiche

La granulocitopenia , l' agranulocitosi , l' ipoplasia e l' aplasia delle cellule della serie rossa e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidone [3] .

L'anemia megaloblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono ad avere una dieta monotona priva di frutta e verdura [101] . Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione della diidrofolato reduttasi , l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto a un difetto del metabolismo dei folati [102] .

Il primidone, oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica come altri anticonvulsivanti, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale (DNT) [103] , di difetti cardiovascolari e di labbro leporino con e senza palatoschisi [104] .

Nelle donne con epilessia è generalmente consigliata l'assunzione di acido folico [103] , ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neurale [104] [105] .

Inoltre, un difetto della coagulazione del sangue simile alla carenza di vitamina K è stato osservato in neonati di madri che assumono primidone [103] . Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria D [106] . Il primidone inoltre, come fenobarbital e benzodiazepine, può anche causare sedazione del neonato alla nascita e nei primi giorni di vita, in misura minore rispetto al fenobarbital stesso [103] .

Disturbi psichiatrici

È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e la depressione nei pazienti con epilessia [107] . Il farmaco può anche essere causa di iperattività patologica nei bambini [108] , specialmente con bassi livelli sierici [109] .

È stato segnalato un solo caso la comparsa di schizofrenia catatonica quando la concentrazione sierica di primidone saliva oltre la normalità [110] .

Altri effetti collaterali

Il primidone è uno degli anticonvulsivanti, con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti. Questa sindrome consiste in febbre , rash , leucocitosi periferica, linfoadenopatia , e, occasionalmente, necrosi epatica[111] . L' encefalopatia iperammoniemica è stata segnalata in un paziente operato per astrocitoma e trattato con primidone [112] .

Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale [53] .

Come la fenitoina, il primidone è raramente associato a linfoadenopatia [3] [113] .

Dosi terapeutiche

In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.

  • La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.
  • La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).

Come nel caso altri barbiturici , l'interruzione brusca nell'assunzione del farmaco può causare il manifestarsi di crisi epilettiche [3] .

Sovradosaggio

La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di 84 mmol/L [53] , mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i 225 mmol/L [114] [115] . Durante il trattamento andrebbero pertanto monitorati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco, che sono compresi tra i 15–40 mg/mL per il metabolita attivo fenobarbital e tra i 10–15 mg/mL per il primidone.

Il sovradosaggio si può manifestare con depressione del SNC (dalla sonnolenza al coma ), depressione respiratoria , shock e/o cristalluria . Il trattamento dell'overdose da primidone prevede: l' emoperfusione con una diuresi forzata , una combinazione di bemegride e aminofenazolo [13] e in combinazione caffeina , strofantina , fenilenetetrazolo , penicillina e streptomicina [14] [15] .

Gravidanza e allattamento

Le donne che assumono primidone, così come altri farmaci antiepilettici, possono assumere contraccettivi orali ; tuttavia la loro efficacia è ridotta per via dell'aumentato metabolismo dovuto all'induzione enzimatica [116] . La gravidanza è una controindicazione relativa all'uso del primidone; il controllo dell'epilessia ha la precedenza sul rischio teratogeno per via dell'alto rischio di aborto nel caso di accessi epilettici, soprattutto durante il parto [3] [116] . Il primidone è associato ad aumento degli episodi di vomito; è raccomandata l'integrazione della dieta con acido folico per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale . Il neonato può andare incontro a sedazione durante il parto ea sintomi da dipendenza nei giorni successivi [116] . L' allattamento al seno andrebbe evitato, in quanto il farmaco viene escreto nel latte materno in discrete quantità [117] .

Interazioni

Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci ( anticoagulanti , steroidi surrenalici , doxiciclina , griseofulvina , contraccettivi orali , e anticonvulsivanti come la fenitoina ) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcol ed i barbiturici , possono potenziare l'effetto sedativo del primidone [118] .

Il primidone diminuisce l'effetto terapeutico di:

Il primidone incrementa invece l'effetto terapeutico di:

I livelli serici di primidone aumentano nella somministrazione contemporanea di:

I livelli serici di primidone diminuiscono invece nella somministrazione contemporanea di:

Linee guida

Le linee guida pubblicate che prevedono l'utilizzo del primidone sono:

  • Donne epilettiche (pubblicata nel 2008) [119] [120] ,
  • Tremore (pubblicata nel 2005) [8] ,
  • Monitoraggio di laboratorio (pubblicata nel 1998) [29] .

Note

  1. ^ a b DrugBank: Showing Primidone (DB00794) , su drugbank.ca . URL consultato il 12 luglio 2010 .
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2013
  3. ^ a b c d e f g h i j Mysoline , su torrinomedica.it , Torrinomedica. URL consultato il 15 maggio 2012 .
  4. ^ K. Murphy, N. Delanty, Primary Generalized Epilepsies , in Curr Treat Options Neurol , vol. 2, n. 6, novembre 2000, pp. 527-542, PMID 11096777 .
  5. ^ Biam, PRIMIDONE (French) , su PYRIMIDINEDIONE , 2001. URL consultato il 3 luglio 2005 .
  6. ^ Introduction to Mysoline , su epilepsy.com . URL consultato il 12 luglio 2010 (archiviato dall' url originale il 6 ottobre 2008) .
  7. ^ Abraham, Donald J.; Burger, Alfred, Burger's medicinal chemistry and drug discovery , New York, Wiley, 2003, ISBN 0-471-27401-1 .
  8. ^ a b c TA. Zesiewicz, R. Elble; ED. Louis; RA. Hauser; KL. Sullivan; RB. Dewey; WG. Ondo; GS. Gronseth; WJ. Weiner,Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology , in Neurology , vol. 64, n. 12, giugno 2005, pp. 2008-20, DOI : 10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD , PMID 15972843 .
  9. ^ Monroe RR, Wise SP 3rd. Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients. Am J Psychiatry. 1965 Dec;122(6):694-8. PMID 5320821 .
  10. ^ Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia.1995;36 Suppl 2:S2-12. Review. PMID 8784210
  11. ^ a b c Discussion on recent advances in treatment , in Proc R Soc Med , vol. 49, n. 8, agosto 1956, pp. 583-94, PMID 13359420 .
  12. ^ D. Morley, NA. Wynne, Acute primidone poisoning in a child , in Br Med J , vol. 1, n. 5010, gennaio 1957, p. 90, PMID 13383203 .
  13. ^ a b G. Dotevall, B. Herner, Treatment of acute primidone poisoning with bemegride and amiphenazole , in Br Med J , vol. 2, n. 5042, agosto 1957, pp. 451-2, PMID 13446511 .
  14. ^ a b IG. Fazekas, B. Rengei, Fatal poisoning (suicide) with mysoline and phenobarbital , in Arch Toxikol , vol. 18, 1960, pp. 213-33, PMID 13698457 .
  15. ^ a b AN. van Heijst, W. de Jong; R. Seldenrijk; A. van Dijk, Coma and crystalluria: a massive primidone intoxication treated with haemoperfusion , in J Toxicol Clin Toxicol , vol. 20, n. 4, giugno 1983, pp. 307-18, PMID 6655772 .
  16. ^ PJ. Loiseau, Clinical experience with new antiepileptic drugs: antiepileptic drugs in Europe , in Epilepsia , 40 Suppl 6, 1999, pp. S3-8; discussion S73-4, PMID 10530675 .
  17. ^ Mysoline-history , su wyeth.com . URL consultato il 3 luglio 2010 (archiviato dall' url originale il 7 gennaio 2009) .
  18. ^ MJ. Newman, DW. Sumner, Megaloblastic anemia following the use of primidone , in Blood , vol. 12, n. 2, febbraio 1957, pp. 183-8, PMID 13403983 .
  19. ^ H. Fuld, EH. Moorhouse, Observations on megaloblastic anaemias after primidone , in Br Med J , vol. 1, n. 4974, maggio 1956, pp. 1021-3, PMID 13304415 .
  20. ^ SR. Meadow, Congenital abnormalities and anticonvulsant drugs. , in Proc R Soc Med , vol. 63, n. 1, gennaio 1970, pp. 48-9, PMID 5417773 .
  21. ^ IC. Roman, A. Caratzali, Effects of anticonvulsant drugs on chromosomes , in Br Med J , vol. 4, n. 5781, ottobre 1971, p. 234, PMID 5115838 .
  22. ^ RJ. Schain, Pediatrics-Epitomes of Progress: Carbamazepine (Tegretol) in the Treatment of Epilepsy , in West J Med , vol. 128, n. 3, marzo 1978, pp. 231-232, PMID 18748164 .
  23. ^ a b c d e EA. Rodin, CS. Rim; H. Kitano; R. Lewis; PM. Rennick, A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients , in J Nerv Ment Dis , vol. 163, n. 1, luglio 1976, pp. 41-6, PMID 819630 .
  24. ^ a b RH. Mattson, Selection of drugs for the treatment of epilepsy , in Semin Neurol , vol. 10, n. 4, dicembre 1990, pp. 406-13, DOI : 10.1055/s-2008-1063985 , PMID 2287835 .
  25. ^ KD. Laxer, Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin , in West J Med , vol. 161, n. 3, settembre 1994, pp. 309-14, PMID 7975572 .
  26. ^ AM. Kanner, J. Parra; M. Frey, The "forgotten" cross-tolerance between phenobarbital and primidone: it can prevent acute primidone-related toxicity , in Epilepsia , vol. 41, n. 10, ottobre 2000, pp. 1310-4, PMID 11051127 .
  27. ^ GJ. de Haan, JA. Carpay; CA. van Donselaar, Antiepileptic primidone shortly to be withdrawn from sale: change medication now , in Ned Tijdschr Geneeskd , vol. 147, n. 47, novembre 2003, pp. 2325-6, PMID 14669538 .
  28. ^ a b Gregory L., PhD. Jantz, Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications , American Pharmacists Association (APhA), 2009, ISBN 1-58212-126-5 .
  29. ^ a b c A. Warner, M. Privitera; D. Bates, Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. National Academy of Clinical Biochemistry , in Clin Chem , vol. 44, n. 5, maggio 1998, pp. 1085-95, PMID 9590393 .
  30. ^ a b Ritschel, WA, Handbook of basic pharmacokinetics-- including clinical applications , Hamilton, Ill, Drug Intelligence Publications, 1992, ISBN 0-914768-50-6 .
  31. ^ Gian Maria Pacifici, Interindividual Variability in Human Drug Metabolism , Taylor & Francis, 2001, ISBN 978-0-7484-0864-1 .
  32. ^ WD. Hooper, AM. Treston; NW. Jacobsen; RG. Dickinson; MJ. Eadie, Identification of p-hydroxyprimidone as a minor metabolite of primidone in rat and man , in Drug Metab Dispos , vol. 11, n. 6, pp. 607-10, PMID 6140148 .
  33. ^ Z. Desta, NV. Soukhova; DA. Flockhart, Inhibition of cytochrome P450 (CYP450) isoforms by isoniazid: potent inhibition of CYP2C19 and CYP3A , in Antimicrob Agents Chemother , vol. 45, n. 2, febbraio 2001, pp. 382-92, DOI : 10.1128/AAC.45.2.382-392.2001 , PMID 11158730 .
  34. ^ K. Kojima, K. Nagata; T. Matsubara; Y. Yamazoe, Broad but distinct role of pregnane x receptor on the expression of individual cytochrome p450s in human hepatocytes , in Drug Metab Pharmacokinet , vol. 22, n. 4, agosto 2007, pp. 276-86, PMID 17827782 .
  35. ^ D. Battino, G. Avanzini; L. Bossi; D. Croci; C. Cusi; C. Gomeni; A. Moise, Plasma levels of primidone and its metabolite phenobarbital: effect of age and associated therapy , in Ther Drug Monit , vol. 5, n. 1, 1983, pp. 73-9, PMID 6845402 .
  36. ^ MS. Kappy, J. Buckley, Primidone intoxication in a child , in Arch Dis Child , vol. 44, n. 234, aprile 1969, pp. 282-4, PMID 5779436 .
  37. ^ Mysoline (Primidone) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings at RxList , su rxlist.com . URL consultato il 12 luglio 2010 (archiviato dall' url originale l'11 ottobre 2007) .
  38. ^ RL. Macdonald, KM. Kelly, Antiepileptic drug mechanisms of action , in Epilepsia , 36 Suppl 2, 1995, pp. S2-12, PMID 8784210 .
  39. ^ P. Imming, C. Sinning; A. Meyer, Drugs, their targets and the nature and number of drug targets , in Nat Rev Drug Discov , vol. 5, n. 10, ottobre 2006, pp. 821-34, DOI : 10.1038/nrd2132 , PMID 17016423 .
  40. ^ JP. Overington, B. Al-Lazikani; AL. Hopkins, How many drug targets are there? , in Nat Rev Drug Discov , vol. 5, n. 12, dicembre 2006, pp. 993-6, DOI : 10.1038/nrd2199 , PMID 17139284 .
  41. ^ S. Calzetti, LJ. Findley; F. Pisani; A. Richens, Phenylethylmalonamide in essential tremor. A double-blind controlled study , in J Neurol Neurosurg Psychiatry , vol. 44, n. 10, ottobre 1981, pp. 932-4, PMID 7031184 .
  42. ^ a b Indications and Usage for Mysoline
  43. ^ a b Lullmann, Heinz, Color atlas of pharmacology , Stuttgart, Thieme, 2005, ISBN 0-86577-843-4 .
  44. ^ Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition , Boca Raton, CRC, 2007, ISBN 1-4200-4743-4 .
  45. ^ Meir H. Kryger, Principles and practice of sleep medicine , 2000, ISBN 0-7216-7670-7 . URL consultato il 3 luglio 2010 .
  46. ^ Mysoline 250 mg Tablets [ collegamento interrotto ] , su emc.medicines.org.uk . URL consultato il 3 luglio 2010 .
  47. ^ ( EN ) Acorus Therapeutics, Ltd., Mysoline 250 mg Tablets , su electronic Medicines Compendium , Datapharm Communications and the Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), 2005. URL consultato il 3 luglio 2010 (archiviato dall' url originale il 16 marzo 2008) .
  48. ^ ( EN ) Broadley, Marissa A, Juvenile Myoclonic Epilepsy of Janz (JME) , su The Childhood Seizure e-Book. Valhalla, New York , 2000. URL consultato il 15 maggio 2012 (archiviato dall' url originale il 9 febbraio 2012) .
  49. ^ S. LIVINGSTON, D. PETERSEN, Primidone (mysoline) in the treatment of epilepsy; results of treatment of 486 patients and review of the literature , in N Engl J Med , vol. 254, n. 7, febbraio 1956, pp. 327-9, PMID 13288784 .
  50. ^ BH. SMITH, FL. MCNAUGHTON, Mysoline, a new anticonvulsant drug; its value in refractory cases of epilepsy , in Can Med Assoc J , vol. 68, n. 5, maggio 1953, pp. 464-7, PMID 13042720 .
  51. ^ C. Powell, MJ. Painter; CE. Pippenger, Primidone therapy in refractory neonatal seizures , in J Pediatr , vol. 105, n. 4, ottobre 1984, pp. 651-4, PMID 6481545 .
  52. ^ K. Kagitani-Shimono, K. Imai; N. Okamoto; J. Ono; S. Okada, Unverricht-Lundborg disease with cystatin B gene abnormalities , in Pediatr Neurol , vol. 26, n. 1, gennaio 2002, pp. 55-60, PMID 11814737 .
  53. ^ a b c d e f g h i j RH. Mattson, JA. Cramer; JF. Collins; DB. Smith; AV. Delgado-Escueta; TR. Browne; PD. Williamson; DM. Treiman; JO. McNamara; CB. McCutchen, Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures , in N Engl J Med , vol. 313, n. 3, luglio 1985, pp. 145-51, PMID 3925335 .
  54. ^ a b c d e G. Hermanns, S. Noachtar; I. Tuxhorn; H. Holthausen; A. Ebner; P. Wolf, Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery , in Epilepsia , vol. 37, n. 7, luglio 1996, pp. 675-9, PMID 8681900 .
  55. ^ a b c d e DB. Smith, RH. Mattson; JA. Cramer; JF. Collins; RA. Novelly; B. Craft, Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone , in Epilepsia , 28 Suppl 3, 1987, pp. S50-8, PMID 3319543 .
  56. ^ a b c CM. Gruber, JT. Brock; M. Dyken, Comparison of the effectiveness of phenobarital, mephobarbital, primidone, diphenylhydantoin, ethotoin, metharbital, and methylphenylethylhydantoin in motor seizures , in Clin Pharmacol Ther , vol. 3, pp. 23-8, PMID 13902356 .
  57. ^ a b PT. White, D. Plott; J. Norton, Relative anticonvulsant potency of primidone; a double blind comparison , in Arch Neurol , vol. 14, n. 1, gennaio 1966, pp. 31-5, PMID 5320823 .
  58. ^ Gallagher BB, Smith DB, Mattson RH,The relationship of the anticonvulsant properties of primidone to phenobarbital , in Epilepsia , vol. 11, n. 3, settembre 1970, pp. 293–301, DOI : 10.1111/j.1528-1157.1970.tb03893.x , PMID 5276420 .
  59. ^ RH. Mattson, Efficacy and adverse effects of established and new antiepileptic drugs , in Epilepsia , 36 Suppl 2, 1995, pp. S13-26, PMID 8784211 .
  60. ^ D. Battino, M. Estienne; G. Avanzini, Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide , in Clin Pharmacokinet , vol. 29, n. 4, ottobre 1995, pp. 257-86, PMID 8549027 .
  61. ^ E. Dietrichs, V. Kvikstad, Essential tremor , in Tidsskr Nor Laegeforen , vol. 128, n. 19, ottobre 2008, pp. 2210-3, PMID 18846147 .
  62. ^ WC. Koller, VL. Royse, Efficacy of primidone in essential tremor , in Neurology , vol. 36, n. 1, gennaio 1986, pp. 121-4, PMID 3941767 .
  63. ^ E. Sasso, E. Perucca; R. Fava; S. Calzetti, Primidone in the long-term treatment of essential tremor: a prospective study with computerized quantitative analysis , in Clin Neuropharmacol , vol. 13, n. 1, febbraio 1990, pp. 67-76, PMID 2306749 .
  64. ^ M. Serrano-Dueñas, Use of primidone in low doses (250 mg/day) versus high doses (750 mg/day) in the management of essential tremor. Double-blind comparative study with one-year follow-up , in Parkinsonism Relat Disord , vol. 10, n. 1, ottobre 2003, pp. 29-33, PMID 14499204 .
  65. ^ E. Spina, G. Perugi, Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy , in Epileptic Disord , vol. 6, n. 2, giugno 2004, pp. 57-75, PMID 15246950 .
  66. ^ KB. Bhattacharyya, S. Basu; AD. Roy; S. Bhattacharya, Orthostatic tremor: report of a case and review of the literature , in Neurol India , vol. 51, n. 1, marzo 2003, pp. 91-3, PMID 12865532 .
  67. ^ DP. Derleth, Treatment of apnea of prematurity , in Arch Pediatr Adolesc Med , vol. 148, n. 9, settembre 1994, p. 991, PMID 8075750 .
  68. ^ E. Ozbag, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea , in Arch Pediatr Adolesc Med , vol. 148, n. 3, marzo 1994, pp. 332-3, PMID 8130876 .
  69. ^ CA. Miller, M. Gaylord; V. Lorch; AW. Zimmerman, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea , in Am J Dis Child , vol. 147, n. 2, febbraio 1993, pp. 183-6, PMID 8427242 .
  70. ^ DL. DeSilvey, AJ. Moss, Primidone in the treatment of the long QT syndrome: QT shortening and ventricular arrhythmia suppression , in Ann Intern Med , vol. 93, n. 1, luglio 1980, pp. 53-4, PMID 7396315 .
  71. ^ YW. Lan, Primidone in the treatment of long QT syndrome. Clinical analysis of 4 cases , in Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi , vol. 14, n. 6, dicembre 1986, pp. 330-2, 380, PMID 3582153 .
  72. ^ K. Loukeris, D. Mauri; P. Pazarlis, QT length and heart function in primidone hypocalcaemia , in Acta Cardiol , vol. 57, n. 5, ottobre 2002, pp. 367-9, PMID 12405576 .
  73. ^ D. Christidis, D. Kalogerakis; TY. Chan; D. Mauri; G. Alexiou; A. Terzoudi, Is primidone the drug of choice for epileptic patients with QT-prolongation? A comprehensive analysis of literature , in Seizure , vol. 15, n. 1, gennaio 2006, pp. 64-6, DOI : 10.1016/j.seizure.2005.10.002 , PMID 16309926 .
  74. ^ KP. Letsas, M. Efremidis; LK. Pappas; G. Gavrielatos; A. Sideris; C. Charitos, Pathophysiology and management of syncope in Kearns-Sayre syndrome , in Am Heart Hosp J , vol. 4, n. 4, 2006, pp. 301-2, PMID 17086014 .
  75. ^ RR. Monroe, SP. Wise, Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients , in Am J Psychiatry , vol. 122, n. 6, dicembre 1965, pp. 694-8, PMID 5320821 .
  76. ^ RR. Monroe, Anticonvulsants in the treatment of aggression , in J Nerv Ment Dis , vol. 160, n. 2-1, febbraio 1975, pp. 119-26, PMID 1117287 .
  77. ^ SG. Hayes, Barbiturate anticonvulsants in refractory affective disorders , in Ann Clin Psychiatry , vol. 5, n. 1, marzo 1993, pp. 35-44, PMID 8348197 .
  78. ^ a b GM. Brown, GH. Stone; MP. Rathbone, Primidone and rapid cycling affective disorders , in Lancet , vol. 342, n. 8876, ottobre 1993, p. 925, PMID 8105181 .
  79. ^ LC. Schaffer, CB. Schaffer; J. Caretto, The use of primidone in the treatment of refractory bipolar disorder , in Ann Clin Psychiatry , vol. 11, n. 2, giugno 1999, pp. 61-6, PMID 10440522 .
  80. ^ C. Barrios, TA. Chaudhry; PJ. Goodnick, Rapid cycling bipolar disorder , in Expert Opin Pharmacother , vol. 2, n. 12, dicembre 2001, pp. 1963-73, DOI : 10.1517/14656566.2.12.1963 , PMID 11825328 .
  81. ^ B. Arbaizar, I. Gómez-Acebo; J. Llorca, Postural induced-tremor in psychiatry , in Psychiatry Clin Neurosci , vol. 62, n. 6, dicembre 2008, pp. 638-45, DOI : 10.1111/j.1440-1819.2008.01877.x , PMID 19067999 .
  82. ^ AJ. Gelenberg, JW. Jefferson, Lithium tremor , in J Clin Psychiatry , vol. 56, n. 7, luglio 1995, pp. 283-7, PMID 7615481 .
  83. ^ RD. Bruun, Subtle and underrecognized side effects of neuroleptic treatment in children with Tourette's disorder , in Am J Psychiatry , vol. 145, n. 5, maggio 1988, pp. 621-4, PMID 2895987 .
  84. ^ G. Stüttgen, Toxic epidermal necrolysis provoked by barbiturates , in Br J Dermatol , vol. 88, n. 3, marzo 1973, pp. 291-3, PMID 4541299 .
  85. ^ J. Lorber, Primidone treatment of athetosis in children , in Br Med J , vol. 2, n. 5090, luglio 1958, p. 208, PMID 13560827 .
  86. ^ I. Thorn, Primidone and chlordiazepoxide in cerebral palsy , in Dev Med Child Neurol , vol. 4, giugno 1962, pp. 325-7, PMID 13921015 .
  87. ^ Mysoline per uso veterinario , su canine-epilepsy.com . URL consultato il 15 maggio 2012 (archiviato dall' url originale il 20 aprile 2012) .
  88. ^ Primidone per uso veterinario [ collegamento interrotto ] , su thepigsite.com . URL consultato il 3 luglio 2010 .
  89. ^ Sullivan FM, McElhatton PR, A comparison of the teratogenic activity of the antiepileptic drugs carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, and primidone in mice , in Toxicol Appl Pharmacol , 1977, PMID 877966 .
  90. ^ Reynolds NC Jr, Miska RM, Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias , in Int Rev Neurobiol , 2008, PMID 7194443 .
  91. ^ GB. Fogazzi, Crystalluria: a neglected aspect of urinary sediment analysis , in Nephrol Dial Transplant , vol. 11, n. 2, febbraio 1996, pp. 379-87, PMID 8671802 .
  92. ^ a b MG. Hart, G. Hooper, Clinical associations of Dupuytren's disease , in Postgrad Med J , vol. 81, n. 957, luglio 2005, pp. 425-8, DOI : 10.1136/pgmj.2004.027425 , PMID 15998816 .
  93. ^ EM. Critchley, SD. Vakil; HW. Hayward; VM. Owen, Dupuytren's disease in epilepsy: result of prolonged administration of anticonvulsants , in J Neurol Neurosurg Psychiatry , vol. 39, n. 5, maggio 1976, pp. 498-503, PMID 932769 .
  94. ^ M. Schwaninger, P. Ringleb; R. Winter; B. Kohl; W. Fiehn; PA. Rieser; I. Walter-Sack, Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment , in Epilepsia , vol. 40, n. 3, marzo 1999, pp. 345-50, PMID 10080517 .
  95. ^ Apeland T, Mansoor MA, Strandjord RE, Kristensen O, Homocysteine concentrations and methionine loading in patients on antiepileptic drugs , in Acta Neurol. Scand. , vol. 101, n. 4, aprile 2000, pp. 217–23, PMID 10770516 .
  96. ^ NC. Reynolds, RM. Miska, Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias , in Neurology , vol. 31, n. 4, aprile 1981, pp. 480-4, PMID 7194443 .
  97. ^ H. Arif, R. Buchsbaum; D. Weintraub; S. Koyfman; C. Salas-Humara; CW. Bazil; SR. Resor; LJ. Hirsch,Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs , in Neurology , vol. 68, n. 20, maggio 2007, pp. 1701-9, DOI : 10.1212/01.wnl.0000261917.83337.db , PMID 17502552 .
  98. ^ a b MG. Harrington, HM. Hodkinson, Anticonvulsant drugs and bone disease in the elderly , in JR Soc Med , vol. 80, n. 7, luglio 1987, pp. 425-7, PMID 3656313 .
  99. ^ a b HA. Valsamis, SK. Arora; B. Labban; SI. McFarlane, Antiepileptic drugs and bone metabolism , in Nutr Metab (Lond) , vol. 3, 2006, p. 36, DOI : 10.1186/1743-7075-3-36 , PMID 16956398 .
  100. ^ a b AM. Pack, MJ. Morrell, Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications , in CNS Drugs , vol. 15, n. 8, 2001, pp. 633-42, PMID 11524035 .
  101. ^ EH. Reynolds, JF. Hallpike; BM. Phillips; DM. Matthews, Reversible absorptive defects in anticonvulsant megaloblastic anaemia , in J Clin Pathol , vol. 18, n. 5, settembre 1965, pp. 593-8, PMID 5835440 .
  102. ^ RH. Girdwood, Drug-induced anaemias , in Drugs , vol. 11, n. 5, 1976, pp. 394-404, PMID 782836 .
  103. ^ a b c d MD. O'Brien, SK. Gilmour-White, Management of epilepsy in women , in Postgrad Med J , vol. 81, n. 955, maggio 2005, pp. 278-85, DOI : 10.1136/pgmj.2004.030221 , PMID 15879038 .
  104. ^ a b S. Hernández-Díaz, MM. Werler; AM. Walker; AA. Mitchell, Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects , in N Engl J Med , vol. 343, n. 22, novembre 2000, pp. 1608-14, PMID 11096168 .
  105. ^ Y. Biale, H. Lewenthal, Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs , in Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol , vol. 18, n. 4, novembre 1984, pp. 211-6, PMID 6519344 .
  106. ^ MK. Bruno, CL. Harden, Epilepsy in Pregnant Women , in Curr Treat Options Neurol , vol. 4, n. 1, gennaio 2002, pp. 31-40, PMID 11734102 .
  107. ^ M. Lopez-Gomez, J. Ramirez-Bermudez; C. Campillo; AL. Sosa; M. Espinola; I. Ruiz, Primidone is associated with interictal depression in patients with epilepsy , in Epilepsy Behav , vol. 6, n. 3, maggio 2005, pp. 413-6, DOI : 10.1016/j.yebeh.2005.01.016 , PMID 15820351 .
  108. ^ G. Stores, Behavioural effects of anti-epileptic drugs , in Dev Med Child Neurol , vol. 17, n. 5, ottobre 1975, pp. 647-58, PMID 241674 .
  109. ^ JL. Herranz, JA. Armijo; R. Arteaga, Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children , in Epilepsia , vol. 29, n. 6, pp. 794-804, PMID 3142761 .
  110. ^ A. Sher, JM. Andersen; SC. Bhatia, Primidone-induced catatonic schizophrenia , in Drug Intell Clin Pharm , vol. 17, n. 7-8, pp. 551-2, PMID 6872851 .
  111. ^ RG. Schlienger, NH. Shear, Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome , in Epilepsia , 39 Suppl 7, 1998, pp. S3-7, PMID 9798755 .
  112. ^ H. Katano, T. Fukushima; K. Karasawa; N. Sugiyama; A. Ohkura; K. Kamiya, Primidone-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with cerebral astrocytoma , in J Clin Neurosci , vol. 9, n. 1, gennaio 2002, pp. 79-81, DOI : 10.1054/jocn.2001.1011 , PMID 11749025 .
  113. ^ AO. Langlands, N. Maclean; JG. Pearson; ER. Williamson, Lymphadenopathy and megaloblastic anaemia in patient receiving primidone , in Br Med J , vol. 1, n. 5534, gennaio 1967, pp. 215-7, PMID 4959849 .
  114. ^ N. Ratnaraj, VD. Goldberg; M. Hjelm, Temperature effects on the estimation of free levels of phenytoin carbamazepine and phenobarbitone , in Ther Drug Monit , vol. 12, n. 5, settembre 1990, pp. 465-72, PMID 2293409 .
  115. ^ MS. Yerby, PN. Friel; K. McCormick, Antiepileptic drug disposition during pregnancy , in Neurology , vol. 42, 4 Suppl 5, aprile 1992, pp. 12-6, PMID 1574166 .
  116. ^ a b c O'Brien MD, Gilmour-White S, Epilepsy and pregnancy , in BMJ , vol. 307, n. 6902, agosto 1993, pp. 492–5, PMC 1678789 , PMID 8400940 .
  117. ^ Hovinga CA, Pennell PB, Antiepileptic drug therapy in pregnancy II: fetal and neonatal exposure , in Int Rev Neurobiol , 2008, PMID 18929086 .
  118. ^ Primidone interactions - Drugs.com
  119. ^ CL. Harden, PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan, Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society , in Epilepsia , vol. 50, n. 5, maggio 2009, pp. 1247-55, PMID 19507305 .
  120. ^ CL. Harden, PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan, Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society , in Neurology , vol. 73, n. 2, luglio 2009, pp. 142-9, DOI : 10.1212/WNL.0b013e3181a6b325 , PMID 19398680 .

Bibliografia

Farmacologia generale

  • Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) , McGraw-Hill Professional, 2010, ISBN 0-07-162442-2 .
  • Abraham, Donald J.; Burger, Alfred, Burger's medicinal chemistry and drug discovery , New York, Wiley, 2003, ISBN 0-471-37028-2 .
  • Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition , Londra, Pharmaceutical Press, 2009, ISBN 0-85369-840-6 .
  • Gregory L., PhD. Jantz, Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications , American Pharmacists Association (APhA), 2009, ISBN 1-58212-126-5 .
  • Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition , Boca Raton, CRC, 2007, ISBN 1-4200-4743-4 .
  • David J Quan; Helms, Richard, Textbook of therapeutics: drug and disease management , Hagerstwon, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, ISBN 0-7817-5734-7 .

Testi in italiano

Testi in inglese

Tossicologia

Veterinaria

Linee Guida (riviste)

Metanalisi (riviste)

  • ET. Rubin, A. Lee; S. Ito, When breastfeeding mothers need CNS-acting drugs. , in Can J Clin Pharmacol , vol. 11, n. 2, 2004, pp. e257-66, PMID 15591613 .

Tremore essenziale (riviste)

Tossicologia (riviste)

  • K. Kobayashi, S. Yamagami; T. Higuchi; M. Hosokawa; K. Chiba, Key structural features of ligands for activation of human pregnane X receptor. , in Drug Metab Dispos , vol. 32, n. 4, aprile 2004, pp. 468-72, DOI : 10.1124/dmd.32.4.468 , PMID 15039302 .
  • JF. Wilson, ID. Watson; J. Williams; PA. Toseland; AH. Thomson; G. Sweeney; BL. Smith; LN. Sandle; JD. Ramsey; NE. Capps, Primary standardization of assays for anticonvulsant drugs: comparison of accuracy and precision. , in Clin Chem , vol. 48, n. 11, novembre 2002, pp. 1963-9, PMID 12406982 .
  • HA. El-Masri, CJ. Portier, Physiologically based pharmacokinetics model of primidone and its metabolites phenobarbital and phenylethylmalonamide in humans, rats, and mice. , in Drug Metab Dispos , vol. 26, n. 6, giugno 1998, pp. 585-94, PMID 9616196 .

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Wikimedaglia
Questa è una voce di qualità .
È stata riconosciuta come tale il giorno 5 giugno 2012 — vai alla segnalazione .
Naturalmente sono ben accetti altri suggerimenti e modifiche che migliorino ulteriormente il lavoro svolto.

Segnalazioni · Criteri di ammissione · Voci di qualità in altre lingue

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Primidone&oldid=121600143 "